أربعة علاجات مجمعة مستهدفة: GLP-1-GIP-GCG-IGF-1 المرحلة الثانية الإطلاق السريري لفقدان الوزن

وفقا لمعلومات التسجيل السريرية،NA-931هو ناهض متعدد-يغطي أربعة أهداف: GLP-1، وGIP، وGCG، وIGF-1. وفقًا لبيانات الأبحاث قبل السريرية الصادرة عن Biomed Industries في اجتماع الجمعية الأمريكية لمرض السكري (ADA)، تم تعريف NA-931 على أنه ناهض ثلاثي الأهداف في ذلك الوقت، بما في ذلك GLP-1 وGIP وIGF-1. تظهر نتائج التجارب على الحيوانات أن تأثير فقدان الوزن لـ NA-931 يشبه تأثير تيلبوبتين، ويمكن أن يقلل بشكل كبير من مستويات الدهون الثلاثية في البلازما بنسبة 34% ومستويات الدهون الثلاثية في الكبد بنسبة 46%.

ومع التوسع المستمر في سوق إنقاص الوزن، استفادت منه أيضًا شركات مثل Eli Lilly وNovo Nordisk، مع نمو كبير في الأداء. تدخل المزيد والمزيد من شركات الأدوية هذا المجال، وتشجع تطوير GLP-1 وما يتبعه من عقاقير جزيئية صغيرة متعددة الأهداف، بينما تستكشف بنشاط آليات جديدة، وتسعى جاهدة لتحقيق تأثيرات علاجية مثالية لفقدان الوزن دون فقدان العضلات.

أدى النمو السريع لعدد السكان الذين يعانون من زيادة الوزن ومرض السكري على مستوى العالم إلى نشوء سوق يبلغ 100 مليار من أدوية GLP-1، كما دفع أيضًا صناعة API الخاصة بها إلى العصر الذهبي. لقد بدأت عملية إعادة بناء القيمة نحو الأساليب-الأهداف المتعددة والشفوية وطويلة المفعول. في السنوات الأخيرة، ومع التعمق المستمر في الأبحاث حول السمنة والأمراض الاستقلابية ذات الصلة، أصبحت الأدوية المعوية الجديدة الموجهة للأنسولين، بما في ذلك منبهات الجلوكاجون مثل الببتيد -1 (GLP-1)، والببتيدات الأنسولينية المزدوجة المعتمدة على الجلوكوز (GIP)، ومنبهات مستقبلات GLP-1 تدريجيًا نقطة بحثية ساخنة في المجال الطبي.

في عام 2025، واصل سيماجلوتايد (ناهض مستقبلات GLP-1) وتيلبوبتيد (ناهض مستقبلات GLP-1 وGIP المزدوج) تحقيق أداء مبيعات مثير للإعجاب. يستمر ظهور منبهات مستقبلات GLP-1 المتعددة الأهداف.

 

Tilpoltide هو أول ناهض مستقبل مزدوج GLP-1/GIP معتمد في العالم. تمت الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج مرض السكري من النوع 2 (الاسم التجاري: Mounjaro) في عام 2022، وللسمنة (الاسم التجاري: Zepbound) في عام 2023.

في يونيو 2025، تمت الموافقة رسميًا على تسويق Masidomide (Xinermei) الذي طورته شركة Xinda Biotechnology. باعتباره أول عقار GCG (الجلوكاجون)/GLP-1 لإنقاص الوزن معتمد في العالم، فإن الموافقة عليه تمثل إنجازًا مهمًا في مجال العلاج ذي الصلة في الصين.

CT-388 هو بولي ببتيد اصطناعي طورته شركة Carmot Therapeutics. وهو عبارة عن حقنة أسبوعية تحت الجلد لناهض مستقبلات GIP/GLP-1. ويجري تطويره لعلاج السمنة ومرض السكري من النوع 2، وهو حاليا في المرحلة الثانية من المرحلة السريرية.

 

Zenagamtide (Amycritin؛ NN 9487) هو الببتيد الشبيه بالجلوكاجون (GLP-1) وناهض مستقبلات الأميلين. في 25 نوفمبر 2025، أعلنت شركة Novo Nordisk أن عقارها البحثي Amycretin قد حقق نتائج إيجابية في المرحلة الثانية من التجربة السريرية للمرضى الذين يعانون من مرض السكري من النوع 2. هذه هي المرة الأولى التي يقوم فيها Amycretin بإجراء تقييم بين الأشخاص المصابين بداء السكري من النوع 2، والذي لا يسلط الضوء فقط على الإمكانات المزدوجة للدواء في مجال تقليل الجلوكوز وفقدان الوزن، ولكنه يعزز أيضًا مكانة Novo Nordisk الرائدة في مجال ابتكار علاج مرض السكري من النوع 2.

وقد ساعد الحقن الأسبوعي للعلاج بالإريثروميسين المرضى الذين يعانون من زيادة الوزن على فقدان 22% من وزنهم خلال 36 أسبوعًا؛ ساعدت تركيبات أميكريتين عن طريق الفم المرضى على فقدان ما يصل إلى 13.1% من وزنهم خلال 12 أسبوعًا. وقد أرست هذه النتائج الإيجابية أساسًا متينًا لمزيد من التطوير واستخدام الأميسيكلين، كما جلبت آمالًا علاجية جديدة للمرضى الذين يعانون من السمنة المفرطة.

ريتالوتايد هو مركب نشط أطلقته شركة Eli Lilly في يونيو 2023. وهو دواء مطور لعلاج السمنة ومرض السكري من النوع 2، استنادًا إلى ناهض المستقبل المزدوج GLP/GIP Tirzepatide، والذي يمكنه تحقيق تأثير ناهض ثلاثي (GLP-1/GIP/GCG) عن طريق تهجين الهياكل المرتبطة بالجلوكاجون. يمكن لهذا المركب النشط تنشيط منبهات المستقبلات في الجسم، مما يساعد على التحكم في نسبة السكر في الدم وإدارة فقدان الوزن. أظهرت التجربة السريرية للمرحلة 1ب التي استمرت 12 أسبوعًا للمرضى الذين يعانون من مرض السكري من النوع 2 في الفترة من 18 ديسمبر 2018 إلى 28 ديسمبر 2020، أن المجموعات الثلاث ذات الجرعات العالية من ريتاتروتيد كانت أفضل بكثير من مجموعة التحكم الوهمية في خفض نسبة السكر في الدم والهيموجلوبين الغليكوزيلاتي (HbA1c)، وأظهرت تأثير فقدان الوزن المرتبط بالجرعة. في 12 أغسطس 2023، تم نشر نتائج المرحلة الثانية من التجربة السريرية لعقار ريتروتايد للمرضى الذين يعانون من مرض السكري من النوع 2 في مجلة لانسيت. كانت مجموعة جرعة 12 ملغ من دولاجلوتايد أفضل بكثير من 1.5 ملغ دولاجلوتايد في خفض نسبة السكر في الدم HbA1c، في حين كانت مجموعات الجرعات 4 ملغ فما فوق أفضل بكثير من 1.5 ملغ دولاجلوتايد في تقليل وزن الجسم.

UBT251 هو منبه ثلاثي للمستقبلات تم تطويره بشكل مستقل بواسطة FedEx، ويستهدف مستقبلات هرمون GLP-1 وGIP وGCGR. في يونيو 2025، قامت شركة Novo Nordisk بدفع دفعة مسبقة قدرها 180 مليون دولار (حوالي 1.293 مليار يوان صيني) إلى Zhuhai United Laboratories في الصين للحصول على الحقوق العالمية لعقارها الثلاثة المستهدف لإنقاص الوزن UBT251 الذي تم تطويره بشكل مستقل خارج الصين الكبرى.

 

NA-931 هو أول ناهض في العالم يستهدف أربعة مستقبلات: IGF-1 (عامل النمو الشبيه بالأنسولين -1)، GLP-1 (الجلوكاجون مثل الببتيد -1)، GIP (بولي ببتيد الأنسولين المعتمد على الجلوكوز)، وGCG (الجلوكاجون). يلعب IGF-1 دورًا رئيسيًا في استقلاب الطاقة وتنظيم تكوين الجسم، مما يؤدي إلى فقدان الوزن دون فقدان العضلات. لقد أثبت IGF-1 مع GLP-1 وGIP فعاليته في إنقاص الوزن لدى المرضى الذين يعانون من السمنة المفرطة وغير المصابين بالسكري تحت العلاج المساعد للنظام الغذائي وممارسة الرياضة.

 

NA-931 عبارة عن ناهض جديد لأربعة أهداف يمكنه تنشيط مستقبلات GLP-1 وGIP وGCG وIGF-1 في وقت واحد. يعتمد تصميم هذا الناهض على فهم عميق للبنية ومسارات الإشارة لهذه المستقبلات، مما يسمح للجزيء بالارتباط بمستقبله المحدد ومحاكاة عمل الروابط الطبيعية، وبالتالي تنشيط مسارات الإشارات النهائية للمستقبل. تدعم بيانات الحركية الدوائية نظام تناول NA-931 عن طريق الفم مرة واحدة يوميًا. سواء على معدة فارغة أو بعد تناول وجبة غنية بالدهون، يظل تركيز دواء NA-931 في الدم ثابتًا، مما يشير إلى أن وقت تناول NA-931 لا يقتصر على وقت الوجبة، مما يوفر للمرضى مرونة أكبر.

 

في الفترة من 15 إلى 19 سبتمبر 2025، انعقد الاجتماع السنوي الحادي والستون للجمعية الأوروبية لأبحاث مرض السكري (EASD) في فيينا. شاركت الدكتورة دانييلا ليسكيفيتش من مركز هيلمهولتز في ميونيخ (مركز أبحاث مرض السكري في ألمانيا) وزملاؤها تقدم البحث والتطوير الخاص بـ "ناهض خماسي الأضعاف" الجديد. يرتبط هذا الخماسي بمنبهات المستقبلات المزدوجة GLP-1 وGIP، ويرتبط بجزيء الليفيبرور، والذي يمكنه تنشيط ثلاثة مستقبلات مختلفة منشطة للبيروكسيزوم المنشط (PPARs) - PPAR - وPPAR - δ وPPAR -، وكلها تلعب أدوارًا مهمة في تنظيم الطاقة. لذلك، يحتوي هذا المركب الجديد على إجمالي خمسة منبهات. لا ينشط هذا العلاج المبتكر مستقبلات GLP-1 وGIP فحسب، بل يحتوي أيضًا على جزيء يمكنه تنشيط ثلاثة مستقبلات مختلفة منشطة للبيروكسيسوم.

 

قدم الدكتور ليسكيفيتش تقريرًا تفصيليًا عن مفهوم التصميم ونتائج التقييم قبل السريري لهذا الجزيء الخماسي -المفرد الجديد. يجمع هذا العلاج المبتكر بذكاء بين تأثيرات "تقليل الوزن وخفض نسبة الجلوكوز في الدم" لتنشيط GLP-1R وGIPR المشترك مع خصائص "تعزيز حساسية الأنسولين وتنظيم دسليبيدميا" لتنشيط PPAR. يمكن لناهض عموم PPAR الموجود في ناهض خمسة أضعاف أن يستهدف بدقة التوصيل إلى الخلايا التي تعبر عن مستقبلات GIP أو GLP-1، وبالتالي تحقيق عمل دقيق، والمبدأ الكامن وراء ذلك معقد نسبيًا. تنتمي PPARs إلى المستقبلات النووية، في حين أن GLP-1R و GIPR هما مستقبلات غشاء الخلية. نظرًا لاستخدام أدوية الجزيء الواحد بدلاً من العلاج المركب، لا يتم توزيع اللانيفيبرور على نطاق واسع في جميع أنحاء الجسم، ولكن فقط في الخلايا التي تعبر عن مستقبلات سطح الخلية GLP-1 وGIP. بعد الارتباط بمستقبلات GLP-1R/GIP، يدخل المركب إلى الخلية، ويتم إطلاق منبهات PPAR داخل الخلية، ثم تدخل النواة وتمارس تأثيراتها.

 

أظهرت التجارب الأولية على الحيوانات أن هذا الناهض الجديد ذو الخماسي يظهر تأثيرات قوية. في نماذج الفئران السمينة الناجمة عن النظام الغذائي ونماذج السمنة الوراثية ومرض السكري، أظهرت المنبهات الخمسة تأثيرًا أفضل في فقدان الوزن وتقليل تناول الطعام وتحسين ارتفاع السكر في الدم مقارنة بـ GLP-1: GIP أو smeglutide. تُعزى هذه التأثيرات المعززة إلى التأثير التآزري للمسارات المعوية للأنسولين ومسارات PPAR في الدماغ والأنسجة الدهنية. وخلص الدكتور ليسكيفيتش إلى أن منبهات GLP-1 وGIP ومنبهات PPAR الكاملة تتفوق بشكل كبير على استخدام منبهات GLP-1 أو GIP أو PPAR الكاملة بمفردها أو في تركيبة فضفاضة لفقدان الوزن وتحسين التحكم في نسبة الجلوكوز في الدم. يوفر هذا الناهض الجديد ذو الخماسي إمكانات علاجية غير مسبوقة لعلاج السمنة ومرض السكري من النوع الثاني.