بريميلانوتيد(وصلة:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/peptide/bremelanotide-powder-cas-189691-06-3.html) هو هرمون متعدد الببتيد الاصطناعي الذي يشبه تركيبه هرمون الليبتين والتيروزين والميلانين الجلدي الموجود بشكل طبيعي في جسم الإنسان. كنوع جديد من الأدوية، يتمتع بريميلانوتيد بوظيفة تنظيمية وغالبًا ما يستخدم في علاج ضعف الانتصاب وانخفاض الرغبة الجنسية. أصبحت سيناريوهات الاستخدام في الحياة اليومية أكثر شمولاً. ومن خلال البحث المتعمق الذي أجراه الناس عنه، اكتشف الناس أنواعًا عديدة من أساليب التوليف الخاصة به، والتي سيتم تحليلها واحدًا تلو الآخر أدناه.
1. تم تصنيعه من L- تيروزين:
في طريقة التوليف الأصلية، تم الحصول على بنية بريميلانوتيد عن طريق تشويه L-tyrosine. أولاً، يتم تحويل L-tyrosine إلى ثنائي الببتيديل-L-tyrosine (Boc-Tyr(OCO)2-OH) في وجود حمض الهيدروفلوريك، حيث يمثل Boc مجموعة succinimidomethyl (t-butoxycarbonyl). بعد ذلك، أضف كحول البنزيل (PhCH2OH)، 1-(3-ثنائي إيثيل أمينوبروبوكسي)-2-(2-ميثازوليل)إيثان (EDC)، وN-هيدروكسي بوتانيديول في كواشف رباعي هيدروفيوران (THF). مثل imide (HOBt) يمكن أن يجمع بين ثنائي الببتيديل-L-تيروزين مع الببتيد الكاذب ألانين (Phe-Aib-Aib-Lys(Ac)-Gly-Lys(Ac)-Aib-Leu- NH2) الذي تم تصنيعه في Bremelanotide.
(1) تحويل L-تيروزين إلى ديبيبتيديل-L-تيروزين:
أولاً، قم بإذابة L-tyrosine في الماء وأضف كمية مناسبة من حمض الهيدروفلوريك. عادة، يكون تركيز L-tyrosine 1M وكمية حمض الهيدروفلوريك هي 5-10%. تم السماح للخليط بالوقوف عند درجة 0-4 لمدة ساعة واحدة ثم يتم إطفاؤه.
بعد ذلك، تمت إضافة مركب حمض L-tyrosine-hydrofluoric الذي تم الحصول عليه قطرة قطرة إلى رباعي هيدروفيوران. وفي الوقت نفسه، تمت إضافة كمية مناسبة من كواشف التفاعل مثل كحول البنزيل وEDC وHOBt إلى رباعي هيدروفيوران. بعد الوقوف لمدة ساعتين تحت التحريك، يمكن الحصول على ديبيبتيديل-L-تيروزين (Boc-Tyr(OCO)2-OH).
(2) تفاعل ثنائي الببتيديل- إل- تيروزين مع ببتيد الألانين الكاذب:
حل ديبيبتيديل-L-التيروزين التي تم الحصول عليها في N، N-ثنائي ميثيل فورماميد (DMF) وإضافة ألانين بسودوبيبتيد. تشمل ظروف التفاعل درجة الحرارة، وزمن التفاعل، وتركيز المواد المتفاعلة، وما إلى ذلك. وستؤثر هذه العوامل على إنتاجية المنتج ونقاوته. عند تركيز 225 جم/لتر، كانت نسبة Boc-Tyr(OCO)2-OH إلى الببتيد الكاذب ألانين 1:30.
بعد التحريك والوقوف في -N،N-ثنائي ميثيل فورماميد لمدة 24 ساعة، تم صب محلول التفاعل في ماء جليدي وتم ترسيبه بمحلول ألدهيد حمضي. والنتيجة هي المنتج النهائي لبريميلانوتيد.
تتميز طريقة التوليف بشكل أساسي بالمزايا التالية: نقاء المنتج العالي وعملية الإنتاج البسيطة. ولكن هذه الطريقة لها أيضًا بعض العيوب، مثل استهلاك الوقت والتكلفة العالية وما إلى ذلك.
2. تركيب المرحلة الصلبة:
يعد تخليق الطور الصلب حاليًا أحد أكثر الطرق الاصطناعية استخدامًا لبريميلانوتيد، وهو أيضًا طريقة اصطناعية رئيسية في مجال تخليق الببتيد. في طرق الطور الصلب، يتم بناء سلاسل البوليببتيد عن طريق الإضافات المتعاقبة لوحدات الأحماض الأمينية. أولاً، يتم تعديل وحدة الأحماض الأمينية الأولى إلى مجموعة حماية N مقيدة بشكل فراغي وغير قابلة للتحلل (مثل Fmoc)، والتي يتم بعد ذلك ربطها بالوسط المسامي. بعد ذلك، من خلال تقديم مجموعة حماية حمض الأكريليك، تفاعل الأسيلة وخطوات أخرى، تتم إضافة كل وحدة من الأحماض الأمينية على الوسط المسامي، ويتم إنشاء سلسلة بولي ببتيد كاملة تدريجيًا. أخيرًا، في خطوات إزالة مجموعة الحماية N، ونزع النتروجين، وما إلى ذلك، يمكن تحضير سلسلة ببتيد بريميلانوتيد بتسلسل محدد.
تتميز طريقة تركيب الطور الصلب بشكل أساسي بالمزايا التالية: الكفاءة العالية ومعدل الاستخدام العالي للمواد الخام. لكن هذه الطريقة الاصطناعية لها أيضًا بعض العيوب، مثل تعدد خطوات التجفيف والغسيل المطلوبة في عملية الإنتاج، وستؤدي هذه الخطوات إلى انخفاض جودة المنتج.
3. تخليق الطور السائل:
تخليق الطور السائل هو طريقة تصنيع أخرى للبريميلانوتيد، والتي يتم تنفيذها من خلال نظام تفاعل سائل. تشمل الخطوات الرئيسية لطريقة التوليف فحص المواد الخام، وتصميم جزيء الدواء، واختيار مسار التوليف، والتفاعل، والتنقية، وما شابه. بالمقارنة مع تخليق الطور الصلب، يمكن لطريقة تخليق الطور السائل الحصول على بريميلانوتيد بنقاء أعلى ونشاط بيولوجي. في طريقة تصنيع الطور السائل، كواشف التفاعل شائعة الاستخدام هي ثنائي هيدروكسي إيثيل مركابتان (EDT)، عامل إيثوكسي كربونيلات (EEDQ)، كلوريد ثيو أسيتيل، إلخ.
تتميز طريقة تركيب الطور السائل بشكل أساسي بالمزايا التالية: التشغيل البسيط والنقاء العالي للمنتج. ومع ذلك، فإن طريقة التوليف هذه لها أيضًا بعض العيوب، مثل فترة التوليف الأطول والتكلفة الأعلى.
4. التوليف الفيزيائي الكيميائي:
في طريقة التخليق الفيزيائي الكيميائي، يتم تصنيع البريميلانوتيد بالطرق الفيزيائية والكيميائية. تحتوي هذه الطريقة بشكل أساسي على نهجين مختلفين: أحدهما هو تحقيق تخليق البريميلانوتيد من خلال التشغيل المتكرر لتحويل الطور الصلب إلى السائل؛ والآخر هو تعزيز التجميع الذاتي وبلمرة سلاسل البولي ببتيد من خلال الضغط الفيزيائي والميكانيكي، وبالتالي تصنيع بريميلانوتيد.
آلية التفاعل:
يتم تصنيع بريميلانوتيد بشكل أساسي عن طريق تحويل L-tyrosine إلى أسيلات L-فينولية، ثم تصنيع أسيلات L-فينولية والببتيد الكاذب، وأخيراً الحصول على المنتج. آلية التفاعل هي كما يلي:
(1) تحويل L-tyrosine إلى L-phenol acylate:
يتفاعل L-tyrosine مع أزيد الصوديوم في محلول THF لإنتاج أسيلات L-phenol. سيقوم أزيد الصوديوم بتحويل مجموعة الهيدروكسيل في التيروزين إلى مجموعة أزيد، ومن ثم ستقوم المعالجة الحمضية بتحويل مجموعة أزيد إلى أسيلات فينولية.
(2) يتم تحويل أسيلات L- الفينول إلى كلوريد حمض:
يتفاعل أسيلات الفينول L مع كلوريد الأسيتيل في THF لإنتاج كلوريد الحمض. خمسة أضعاف كمية TBHS هي امتصاص حمض الهيدروكلوريك المتولد. كلوريدات الحمض هي مركبات تفاعلية وسيطة مطلوبة للتفاعلات اللاحقة.
(3) تخليق كلوريد الحمض والببتيد الكاذب:
يتفاعل كلوريد الحمض الوسيط مع الببتيد الكاذب في DMF لتوليد سلسلة البولي ببتيد من بريميلانوتيد. ما يحدث في هذه الخطوة هو تفاعل تكثيف أنهيدريد، حيث يكون HOBt هو المحفز.
(4) تنقية وتحليل المنتج:
ويحتاج المنتج النهائي أيضًا إلى التنقية والتحليل للتأكد من نقاء وجودة المركب.
تتميز طريقة التركيب الفيزيائي الكيميائي بشكل أساسي بالمزايا التالية: التشغيل البسيط وفترة التحضير القصيرة. ومع ذلك، فإن هذه الطريقة الاصطناعية لها أيضًا بعض العيوب، مثل انخفاض نقاء المنتج وعدم كفاية تنوع المنتج.
في الختام، فإن طرق تصنيع بريميلانوتيد متنوعة ومرنة، ويعتمد الاختيار على عوامل كثيرة، مثل ظروف التفاعل، وتكلفة التوليف ووقت التفاعل، وما إلى ذلك. وبغض النظر عن الطريقة المستخدمة، فإن ظروف التفاعل المستقرة والمنتجات عالية النقاء هي الحل. مفاتيح التوليف الناجح للبريميلانوتيد.