كيف يعمل باسيروتيد؟

مقدمة

باسيروتيد هو السوماتوستاتين البسيط المصمم هندسيًا والذي اكتسب اهتمامًا نقديًا في المنطقة السريرية المحلية لنظام نشاطه الرائع وتطبيقاته المفيدة المحتملة. كفرد من عائلة السوماتوستاتين البسيطة، يعمل باسيروتيد عن طريق تقييد وتفعيل مستقبلات السوماتوستاتين في الأنسجة المختلفة في جميع أنحاء الجسم. في هذا الإدخال للمدونة، سوف نقوم بالتحقق من مكون النشاطباسيروتيد، يتناقض شكله المقيد للمستقبلات الواضح مع نظائر السوماتوستاتين الأخرى، والتداعيات العلاجية لخصائصه الدوائية غير العادية.

ما هي آلية عمل باسيروتيد؟

يرتبط باسيروتيد، مثل نظائر السوماتوستاتين الأخرى، بمستقبلات السوماتوستاتين (SSTRs) وينشطها. يتم تعقب مستقبلات السوماتوستاتين المقترنة بالبروتين في أنسجة مختلفة، بما في ذلك الجهاز المقاوم والغدة النخامية والبنكرياس ومجموعة الجهاز الهضمي. الأنواع الخمسة الفرعية لمستقبلات السوماتوستاتين هي SSTR1، SSTR2، SSTR3، SSTR4، وSSTR5. ولكل منها توزيع فريد في الأنسجة والوظائف المختلفة في الجسم.

باسيروتيديبدأ سلسلة من الأحداث الوخيمة داخل الخلايا بعد تقييد نفسه بمستقبلات السوماتوستاتين. تؤدي هذه الأحداث في النهاية إلى تثبيط إطلاق المواد الكيميائية وتعديل العمليات الخلوية. الطريقة الأساسية التي يمنع بها باسيروتيد إفراز الهرمون هي عن طريق تثبيط إنزيم أدينيليل سيكلاز، مما يخفض مستويات AMP داخل الخلايا (cAMP). Cyclic AMP هو رسول ثانٍ رئيسي يتعامل مع مزيج ومظهر المواد الاصطناعية المتغيرة، مثل مركب التحسين (GH)، وعامل النمو الشبيه بالأنسولين -1 (IGF-1)، والمركب الاصطناعي الموجه لقشر الكظر ( ACTH).

بالإضافة إلى آثاره على إفراز الهرمونات، فقد ثبت أن باسيروتيد يغير العمليات الخلوية الأخرى مثل تكاثر الخلايا، وموت الخلايا المبرمج، وتولد الأوعية. يعد مسار بروتين كيناز (MAPK) الذي ينشطه الميتوجين ومسار كيناز (PI3K) فوسفاتيديلينوسيتول 3- من المسارات الوهمية المسؤولة عن تحقيق هذه التأثيرات. يمتلك باسيروتيد القدرة على ممارسة تأثيرات مضادة للتكاثر ومضادة للأورام على مجموعة متنوعة من نمو الغدد الصم العصبية والسرطانات من خلال التأثير على هذه المسارات.

إن المظهر الفريد الذي يحد من المستقبلات لـ Pasireotide له أيضًا تأثير على نظام النشاط.باسيروتيديميز نفسه عن نظائر السوماتوستاتين الأخرى مثل أوكتريوتيد ولانريوتيد من خلال وجود تقارب عالي الارتباط لأنواع فرعية متعددة من مستقبلات السوماتوستاتين، وخاصة SSTR5. في مرض كوشينغ، وهو اضطراب الغدد الصم العصبية، تحتوي أورام الغدة النخامية المفرزة للـ ACTH على مستويات عالية من تعبير SSTR5. ترجع صلاحيتها المحسنة إلى ملف تعريفها الواسع المقيد للمستقبلات.

من الضروري أن نأخذ في الاعتبار أن التأثيرات العلاجية لباسيروتيد قد تختلف من نسيج إلى آخر. على سبيل المثال، يعمل باسيروتيد بشكل أساسي على علاج ضخامة النهايات عن طريق منع الخلايا الجسدية في الغدة النخامية من تفريغ هرمون النمو وعامل النمو الشبيه بالأنسولين -1. على العكس من ذلك، فإن العنصر الأساسي لنشاط باسيروتيد في علاج مرض كوشينغ هو كبح انبعاث ACTH من الخلايا القشرية، مما يؤدي إلى انخفاض في إنتاج الكورتيزول الكظري.

فهمباسيروتيدآلية العمل ضرورية لتعظيم إمكاناتها العلاجية وتوقع الآثار الجانبية المحتملة. من خلال التركيز على مجموعة متنوعة من الأنواع الفرعية لمستقبلات السوماتوستاتين وتغيير مجموعة متنوعة من مسارات الإشارات، يقدم باسيروتيد نهجًا جديدًا لعلاج اضطرابات الغدد الصم العصبية وغيرها من الحالات التي تلعب فيها مستقبلات السوماتوستاتين دورًا مهمًا في التسبب في المرض.

كيف يختلف ملف تعريف تقييد مستقبلات باسيروتيد عن مثيلات السوماتوستاتين الأخرى؟

يتميز باسيروتيد عن نظائر السوماتوستاتين الأخرى بشكل كبير بسبب خصائصه المقيدة للمستقبلات التي لا لبس فيها. على النقيض من نظائر السوماتوستاتين مثل أوكتريوتيد ولانريوتيد، التي ترتبط بشكل أساسي بـ SSTR2، فإن باسيروتيد لديه تقارب أكبر للارتباط بـ SSTR1، SSTR2، SSTR3، وSSTR5.

يمكن أن تكون التغييرات الأساسية التي تمر بها نظائر السوماتوستاتين مسؤولة عن الملفات الشخصية التي تقيد المستقبلات المحددة التي تظهرها.باسيروتيدهو سيكلوهيكسابيبتيد له خصائص استثنائية لتقييد المستقبلات لأنه يحتوي على مادة أكالة أمينية أصلية تسمى (2-aminoethyl)aminocarboxylic أكال. يمكن أن يتفاعل باسيروتيد مع مجموعة متنوعة من الأنواع الفرعية لمستقبلات السوماتوستاتين، وخاصة SSTR5، مع انتقائية عالية وتحيز بفضل هذا التعديل الأساسي. تتأثر كفاية باسيروتيد المفيدة وآثاره اللاحقة المحتملة بشكل أساسي بملف تعريف تقييد المستقبلات الواسع. نظرًا لأنه يستهدف أنواعًا فرعية متعددة من مستقبلات السوماتوستاتين، فإن باسيروتيد يمكن أن يمنع إفراز الهرمون ونمو الورم بشكل أكثر فعالية من نظائر السوماتوستاتين الأكثر انتقائية.

على سبيل المثال، في علاج مرض كوشينغ، يعد ولع باسيروتيد الكبير بـ SSTR5 مهمًا بشكل خاص. إن نمو الغدة النخامية التي ينبعث منها ACTH، والتي تعد المحرك الأساسي لمرض كوشينغ، يعبر عن مستويات مرتفعة من SSTR5. من خلال التركيز بشكل خاص على SSTR5، يمكن لـ Pasireotide أن ينجح في خنق انبعاث ACTH وتوحيد مستويات الكورتيزول لدى المرضى الذين يعانون من مرض كوشينغ. من ناحية أخرى، حقق كل من أوكتريوتيد ولانريوتيد نجاحًا محدودًا في علاج مرض كوشينغ لأنهما يرتبطان بشكل أساسي بـ SSTR2.

بالإضافة إلى ذلك، في علاج ضخامة النهايات، قد يوفر ملف باسيروتيد المقيد للمستقبلات الواسعة فوائد أكثر من نظائر السوماتوستاتين الأكثر تحديدًا. تعبر الخلايا الجسدية الموجودة في الغدة النخامية عن أنواع فرعية مختلفة من مستقبلات السوماتوستاتين، بما في ذلك SSTR2 وSSTR3 وSSTR5. من خلال التركيز على هذه الأنواع الفرعية المختلفة للمستقبلات، يمكن لـ Pasireotide تحقيق ضبط أكثر شمولاً لتفريغ GH وIGF-1، مما يؤدي إلى العمل على التحكم الكيميائي الحيوي ومساعدة الآثار الجانبية في المرضى الذين يعانون من ضخامة النهايات.

ومع ذلك، فإن التأثير الجانبي المميز لـ Pasireotide قد يتأثر أيضًا بملف الارتباط الشامل للمستقبلات. بالمقارنة مع نظائر السوماتوستاتين الأخرى، يرتبط باسيروتيد بارتفاع السكر في الدم، وهو أحد الآثار الجانبية الأكثر وضوحًا. ويعتقد أن تقارب باسيروتيد العالي لـ SSTR5، والذي يتم التعبير عنه في خلايا بيتا في البنكرياس ويشارك في إفراز الأنسولين، هو السبب في ذلك. يمكن أن يسبب باسيروتيد ارتفاع السكر في الدم أو يؤدي إلى تفاقمه عن طريق تثبيط إفراز الأنسولين، مما يستلزم مراقبة وإدارة مستويات السكر في الدم بعناية أثناء العلاج.

يمكن أيضًا أن يكون الارتباط الواسع للمستقبلات لباسيروتيد وتأثيراته على أجهزة أعضاء متعددة مرتبطًا بآثار جانبية محتملة أخرى، مثل اضطرابات الجهاز الهضمي، وتحص صفراوي، وبطء القلب. بهذه الطريقة، يجب أن يرتكز القرار بين باسيروتيد وغيره من نظائر السوماتوستاتين على تفكير حذر بشأن حالة المريض الخاصة، وأهداف العلاج، والمخاطر والمزايا المحتملة.

ختاماً،باسيروتيديبرز عن نظائر السوماتوستاتين الأخرى بسبب ملف تعريف ربط المستقبلات المتميز، والذي يتميز بتقارب عالٍ لأنواع فرعية متعددة من مستقبلات السوماتوستاتين، وخاصة SSTR5. يضيف هذا المظهر الواسع الذي يقيد المستقبلات إلى صلاحيته المحسنة في مشاكل الغدد الصم العصبية المحددة ومع ذلك قد يكون مرتبطًا أيضًا بملف تعريف تأثير ثانوي لا لبس فيه. عند اختيار أفضل خيار علاجي لكل مريض وتعظيم النتائج العلاجية، من الضروري فهم الاختلافات في ارتباط مستقبلات نظائر السوماتوستاتين.

ما هي التطبيقات العلاجية للباسيروتيد حسب آلية عمله؟

تمت دراسة باسيروتيد والموافقة عليه في مجموعة متنوعة من الاستخدامات العلاجية، خاصة في علاج اضطرابات الغدد الصم العصبية، نظرًا لآلية عمله الفريدة وملف ربط المستقبلات. أثبت باسيروتيد فعاليته في علاج بعض الحالات التي يكون للأدوية التقليدية قيود عليها من خلال التركيز على أنواع فرعية مختلفة من مستقبلات السوماتوستاتين وتغيير انبعاث المادة والعمليات الخلوية.

يعد علاج مرض كوشينغ أحد التطبيقات العلاجية الأكثر رسوخًا لباسيروتيد. بسبب ورم الغدة النخامية الذي يفرز ACTH، فإن مرض كوشينغ هو اضطراب غدد صماء عصبي نادر يتميز بإفراز الكورتيزول المفرط. يعد باسيروتيد قرارًا علاجيًا واعدًا لهذه الحالة نظرًا للتفسير الاستثنائي لـ SSTR5 في أمراض الغدة النخامية المفرزة للـ ACTH. تم عرض باسيروتيد في التجارب السريرية لتحسين الأعراض السريرية وخفض مستويات الكورتيزول الحر بشكل ملحوظ في البول لدى مرضى داء كوشينغ الذين كانوا إما غير قادرين أو غير مؤهلين لإجراء الجراحة.

من المعترف به عمومًا أن تقارب باسيروتيد الكبير لـ SSTR5، والذي يؤدي إلى تثبيط كبير لإطلاق ACTH من الخلايا القشرية، هو الآلية الأساسية التي يكون من خلالها فعالاً في مرض كوشينغ. من خلال تطبيع مستويات ACTH والكورتيزول، يمكن أن يساعد باسيروتيد في تخفيف العلامات المتعددة الأنظمة لعدوى كوشينغ، مثل الشذوذات الأيضية، ومضاعفات القلب والأوعية الدموية، والآثار الجانبية العصبية والنفسية. في علاج مرض كوشينغ، تم أيضًا توضيح كفاءة باسيروتيد وملامح الصحة الجيدة.

أحد الاستخدامات القوية الأخرى لـ Pasireotide هو في علاج ضخامة النهايات. ضخامة النهايات هي حالة مثيرة للاهتمام ناجمة عن انبعاث هرمون النمو الزائد، وعادة ما تنتج عن ورم غدي في الغدة النخامية ينبعث من هرمون النمو. إن زيادة إنتاج IGF-1 الناتج عن ارتفاع مستويات هرمون النمو هو ما يؤدي إلى ظهور السمات المميزة لضخامة النهايات، مثل نمو اليدين والقدمين، وإبراز الوجه الخشن، والمشاكل الأساسية مثل مرض السكري وأمراض القلب والأوعية الدموية.

يعد باسيروتيد خيارًا علاجيًا واعدًا لتضخم الأطراف، خاصة في المرضى الذين يقاومون أو لا يتحملون نظائر السوماتوستاتين التقليدية مثل أوكتريوتيد ولانريوتيد بسبب ملف تعريف الارتباط الواسع للمستقبلات والتقارب العالي لـ SSTR2 وSSTR3 وSSTR5. من خلال التركيز على الأنواع الفرعية المختلفة لمستقبلات السوماتوستاتين، يستطيع باسيروتيد تحقيق تغطية أكثر شمولاً لمستويات GH وIGF-1، مما يؤدي إلى التخلص من التحكم الكيميائي الحيوي وتفتيح التأثير الثانوي لدى المرضى الذين يعانون من ضخامة الأطراف.

وفي ضوء عنصر نشاطها،باسيروتيدتم اختباره لمزيد من التطبيقات التصالحية بالإضافة إلى الأعراض المحددة لمرض كوشينغ وتضخم الأطراف. أظهر باسيروتيد نتائج واعدة في علاج الأورام النادرة مثل أورام الغدد الصم العصبية (NETs)، والتي تنشأ من خلايا الغدد الصم العصبية في جميع أنحاء الجسم. تحتوي العديد من الشبكات على مستقبلات السوماتوستاتين، وخاصة SSTR2 وSSTR5، مما يجعلها أهدافًا علاجية محتملة.

وقد أثار الحد من مستقبل باسيروتيد الكاسح وتأثيراته المضادة للتكاثر تقييمه كقرار علاجي للـ NETs، سواء للتحكم في التأثير الثانوي أو الحد من تحسين المرض. في التقييمات قبل السريرية، أظهر باسيروتيد تأثيرات مضادة للتكاثر ومضادة للأورام في نماذج NET المختلفة، مما يشير إلى الحد الفعلي له كعلاج مخصص لهذه التطورات. تعتبر جدوى باسيروتيد ورفاهيته في علاج الـ NETs، سواء بمفرده أو فيما يتعلق بالمنهجيات التصالحية الأخرى، موضوعًا للتحضيرات السريرية المتقدمة.

بالإضافة إلى ذلك، يشير عنصر نشاط باسيروتيد إلى تطبيقات محتملة في مجموعة متنوعة من المواقف التي تلعب فيها مستقبلات السوماتوستاتين دورًا في التسبب في المرض. على سبيل المثال، تم دراسة مرض الكبد المتعدد الكيسات، وهو حالة وراثية يصاب فيها الكبد بالعديد من الأكياس، كعلاج محتمل. يتم تعقب مستقبلات السوماتوستاتين، وخاصة SSTR2 وSSTR5، في بثور الكبد ويُذكر أنها تلعب دورًا في تطور القروح وانبعاث السائل منها. من خلال الارتباط بهذه المستقبلات، قد يقلل باسيروتيد من حجم كيسات مرض الكبد المتعدد الكيسات ويخفف الأعراض.

الاستخدامات التصالحية الأخرى المتوقعة لـباسيروتيدنظرًا لنظام نشاطه، يتضمن علاج نقص السكر في الدم بسبب الورم الإنسوليني، وهو نمو غير شائع في الغدد الصم العصبية البنكرياسية يفرز كميات غير ضرورية من الأنسولين، وعلاج أورام الغدة النخامية غير الوظيفية، والتي قد تنقل مستقبلات السوماتوستاتين وتستجيب للعلاج البسيط بالسوماتوستاتين.

مع أخذ كل شيء في الاعتبار، فإن الاستخدامات التصالحية لـ Pasireotide مدفوعة بعنصر النشاط المثير للاهتمام وملف تقييد المستقبلات الواسع. لقد ثبت أن باسيروتيد فعال في علاج مرض كوشينغ، وتضخم الأطراف، واضطرابات الغدد الصم العصبية الأخرى من خلال التركيز على مجموعة متنوعة من الأنواع الفرعية لمستقبلات السوماتوستاتين وتغيير إفراز الهرمونات والعمليات الخلوية. يتم تسليط الضوء على النطاق المتوسع للتطبيقات العلاجية لباسيروتيد من خلال استخدامه المحتمل في NETs، ومرض الكبد المتعدد الكيسات، وغيرها من الحالات التي تشارك فيها مستقبلات السوماتوستاتين في التسبب في المرض. قد يظهر باسيروتيد كخيار علاجي مفيد لمجموعة واسعة من الحالات الطبية حيث يتم فهم مدى تعقيد إشارات مستقبل السوماتوستاتين ودوره في الأمراض المختلفة بشكل أفضل.

مراجع:

1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... & Boscaro, M. (2012). 12-دراسة المرحلة الثالثة لمدة شهر عن الباسيروتيد في مرض كوشينغ. مجلة نيو إنجلاند الطبية، 366(10)، 914-924.

2. لاكروا، A.، Gu، F.، Gallardo، W.، Pivonello، R.، Yu، Y.، Witek، P.، ... & Boscaro، M. (2018). فعالية وسلامة باسيروتيد مرة واحدة شهريا في مرض كوشينغ: تجربة سريرية مدتها 12 شهرا. ذا لانسيت للسكري والغدد الصماء, 6(1), 17-26.

3. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... & مجموعة دراسة Pasireotide C2305. (2014). باسيروتيد مقابل العلاج المستمر بأوكتريوتيد أو لانريوتيد في المرضى الذين يعانون من ضخامة النهايات غير الخاضعة للرقابة بشكل كاف (PAOLA): تجربة عشوائية من المرحلة 3. ذا لانسيت للسكري والغدد الصماء، 2(11)، 875-884.

4. سيفز، إم، كونز، بي إل، مورس، بي، كوبولا، دي، شيل، إم جي، كامبوس، تي، ... وستروسبيرج، جيه آر (2015). المرحلة الثانية من التجربة السريرية لإطلاق باسيروتيد طويل المفعول في المرضى الذين يعانون من أورام الغدد الصم العصبية النقيلية. السرطان المرتبط بالغدد الصماء، 22(1)، 1-9.

5. Gessl, A., Blum, S., Schmid-Braz, AT, Riss, P., Selberherr, A., Marosi, C., ... & Haug, AR (2020). فعالية وسلامة باسيروتيد للسيطرة على الأعراض لدى المرضى الذين يعانون من أورام الغدد الصم العصبية النقيلية التقدمية. التقارير العلمية، 10(1)، 1-8.

6. Van der Velden, S., Beljaars, L., Harms, A., Wedel, J., Bijvelds, M., Lenders, M., ... & Meijer, C. (2020). يتم امتصاص باسيروتيد الذي يتم تناوله تحت الجلد بسرعة ويظهر متوسط ​​فترة البقاء قصيرة في المرضى الذين يعانون من مرض الكبد المتعدد الكيسات المصحوب بأعراض. المجلة الأوروبية لاستقلاب الدواء والحركية الدوائية, 45(5), 633-641.

7. بيترسن، إس، سالغادو، إل آر، شوبوهل، جيه، بورتوكاريرو-أورتيز، إل، أرنالدي، جي، لاكروا، إيه، ... & بيلر، بي إم (2017). العلاج طويل الأمد لمرض كوشينغ باستخدام باسيروتيد: نتائج لمدة 5-عام من دراسة تمديد مفتوحة لتجربة المرحلة الثالثة. الغدد الصماء، 57(1)، 156-165.

8. برونز، سي.، لويس، آي.، برينر، يو.، مينو-تتانغ، جي.، ويكبيكر، جي. (2002). SOM230: محاكي الببتيدوم السوماتوستاتين الجديد مع ارتباط مستقبل عامل تثبيط إطلاق السوماتوتروبين (SRIF) وملف تعريف مضاد للإفراز فريد من نوعه. المجلة الأوروبية للغدد الصماء، 146(5)، 707-716.

9. شميد، HA (2008). باسيروتيد (SOM230): التطوير وآلية العمل والتطبيقات المحتملة. الغدد الصماء الجزيئية والخلوية، 286(1-2)، 69-74.

10. كويفاس-راموس، د.، و فليسيريو، م. (2014). السوماتوستاتين