هيدروكلوريد الإبينفرينمسحوق بلوري أبيض. يمكن الحكم على مظهره من خلال ملاحظة لونه وشكله وحجمه. ظهور هيدروكلوريد DL-ADRENALINE هو نتيجة عوامل مثل النقاء وطريقة التحضير والتخزين. قابل للذوبان في الماء ، يمكن أن تشكل حلا واضحا. كما أنه قابل للذوبان في بعض المذيبات العضوية مثل الميثانول والكلوروفورم. قابليته للذوبان مرتبطة بدرجة الحرارة وقيمة الأس الهيدروجيني. معامل الانكسار 1.57. مؤشر الانكسار هو درجة انحراف الضوء عندما ينتقل من الهواء إلى مادة ما. يمكن استخدام قياس معامل الانكسار لتحديد نقاوة وبنية المواد. هو مركب مهم يستخدم في البحوث البيولوجية والطبية والكيميائية. يستخدم دواء هذا المنتج النهائي على نطاق واسع في علاج أمراض الجهاز القلبي الوعائي وعلاج الربو والتخدير الموضعي وطرق العلاج الأخرى. ومع ذلك ، تجدر الإشارة إلى أن هذا المنتج هو منتج كيميائي أساسي ولا يستخدم إلا لأغراض البحث العلمي.
تناقش هذه المقالة عدة طرق تركيبية من هيدروكلوريد DL-epinephrine:
1. نورادرينالين إلى أدرينالين إلى طريقة تخليق هيدروكلوريد DL-epinephrine:
يجب أن تبدأ طريقة التوليف هذه من النورادرينالين ، ومن خلال مركب وسيط (4- ميثوكسيفينيل أسيتون) ، تحت تحفيز المضافات الغذائية ، يوجد تفاعلان يحولان النورادرينالين إلى أدرينالين. يخضع الأدرينالين بعد ذلك للألكلة ونزع الحماية من N-Boc مع حماية مجموعة OH لإعطاء هيدروكلوريد DL- الأدرينالين.
1.1 توليف نورادرينالين إلى الأدرينالين:
يعد النورادرينالين ناقلًا عصبيًا مهمًا ، ويكون مساره الاصطناعي في جسم الإنسان بشكل أساسي من خلال عمل الدوبامين -هيدروكسيلاز لتحفيز تحويل الدوبامين. تلعب أيونات النحاس في الدوبامين -هيدروكسيلاز دورًا مهمًا في التحفيز في هذا التفاعل. أثناء هذا التفاعل ، يتأكسد الدوبامين إلى حمض الدوبايك تحت تحفيز الكربوكسيلاز ، ثم يتحول إلى نورادرينالين تحت تحفيز الدوبامين-هيدروكسيلاز.
يشبه تركيب النورادرينالين إلى حد بعيد تركيب الأدرينالين ، باستثناء وجود مجموعة هيدروكسيل إضافية في التركيب الجزيئي. لذلك ، على أساس النورادرينالين ، لا يمكن الحصول على الأدرينالين إلا عن طريق أكسدة ذرات الهيدروجين لمجموعات الهيدروكسيل من خلال التفاعلات الأنزيمية.
1.2 تخليق الأدرينالين إلى هيدروكلوريد DL-epinephrine
الأدرينالين مركب له أنشطة دوائية مهمة ، لذلك تم استخدامه على نطاق واسع في مجال الطب الحديث. ومع ذلك ، فإن كلا المركزين اللولبيين في الأدرينالين غير متماثلين ، لذلك يحتوي على اثنين من أيزومرين ، وهما أعسر وأيمن. بالإضافة إلى ذلك ، فإن الأنشطة الدوائية لهذين الأيزومرين مختلفة تمامًا. لذلك ، يجب إيلاء اهتمام خاص للتحكم في الانتقائية اللولبية عند تحضير الأدرينالين.
الخطوات الاصطناعية لـ DL-epinephrine hydrochloride هي كما يلي:
(1) أكسدة الأدرينالين إلى DL-epinephrine بواسطة N-hydroxysuccinimide كعامل مؤكسد:
أثناء هذه العملية ، تمت إضافة DL-epinephrine أولاً إلى N-hydroxysuccinimide المذاب في الأسيتون ، وتم التقليب ببطء وتسخينه إلى درجة 62-64 أثناء الإضافة ، وتم الحفاظ على ظروف التفاعل لمدة 4 ساعات. بعد اكتمال التفاعل ، يبرد محلول التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ، ويرشح الحمض الأميني الناتج ، ويفصل هيدروكلوريد DL-epinephrine الناتج من محلول التفاعل بواسطة HCl المركز.
(2) تنقية هيدروكلوريد DL-epinephrine:
عن طريق إضافة محلول مختلط من حمض الهيدروكلوريك اللامائي والإيثانول إلى منتج التفاعل ، يتم تنقية هيدروكلوريد DL- الأدرينالين للحصول على بلورات من هيدروكلوريد DL- الأدرينالين.
باختصار ، يتم تقسيم تركيب Epinephrine Hydrochloride بشكل أساسي إلى خطوتين ، الأولى هي أكسدة النورادرينالين إلى الأدرينالين ، ثم أكسدة الأدرينالين إلى DL-epinephrine hydrochloride. من أجل الحصول على هيدروكلوريد DL-epinephrine عالي النقاء ، هناك حاجة إلى خطوات متعددة للفصل والتنقية.
2. Pyrocatechol هي الطريقة التركيبية للمواد الخام:
يعد تخليق كارانديز طريقة شائعة لتحضير هيدروكلوريد DL-epinephrine باستخدام Pyrocatechol كمادة أولية. خطوات الطريقة هي: التحلل المائي للبيروكاتيكول مع FeCl3 إلى Hydroquinone ، ثم تنفيذ تفاعل تكثيف الهيدروكينون وحمض الجليوكسيليك لتوليد DL- الأدرينالين كيتال. يتم تقليل الكيتال إلى DL-epinephrine ، ثم يتم تحمضه باستخدام حمض الهيدروكلوريك لتكوين هيدروكلوريد DL-epinephrine.
الجزء 1: تخليق بيروكاتيكول
الخطوة 1: أكسدة ريزورسينول إلى بنزوكينون
تمت إضافة 1 0 0 0 مل من الماء إلى الدورق ثلاثي العنق ، ثم تمت إضافة 0.05 مول من CuSO4. أضف ببطء 1 مول من هيدروكسيد الصوديوم إلى الرقم الهيدروجيني 8 أثناء التحريك. بعد ذلك ، تمت إضافة 0.25 مول من الريسورسينول إلى القارورة وتقليبها ، ثم تسخينها إلى 80 درجة. أضف 0.05 مول من CuSO4 على دفعات 3 مرات ، واستمر في التسخين والتقليب. أثناء سير التفاعل ، لوحظ وجود ترسبات ندفية ذات لون أصفر-بني. بعد اكتمال التفاعل ، يتم ترشيح المادة الصلبة وغسلها ، ثم تجفيفها وسحقها إلى مسحوق.
الخطوة 2: تقليل البنزوكينون إلى Pyrocatechol
تمت إضافة 1 0 0 0 مل من الماء إلى الدورق ثلاثي العنق ، ثم تمت إضافة 0.5 مول من NaBH4 ، وتم تقليب المحلول لمدة 30 دقيقة. أثناء التقليب ، تمت إضافة 0.25 مول من البنزوكوينون ببطء. مع تقدم الإضافة ، لوحظت تغيرات في حركية التفاعل واللون. عندما أظهر محلول التفاعل لونًا بنيًا أحمر واضحًا ، تم تعديل قيمة الأس الهيدروجيني إلى 4-5 مع 1 جزيء جرامي من حمض الهيدروكلوريك. ثم يتم ترشيح المنتج وغسله وتجفيفه للحصول على Pyrocatechol.
الجزء 2: تخليق هيدروكلوريد الإبينفرين
الخطوة 1: تحويل Pyrocatechol إلى 3 ، 4- dihydroxyphenylethanol
استخدم التفاعل تفاعل كانيزارو. قم بإذابة الكمية المحسوبة من Pyrocatechol في 500 مل من الماء ، وأضف ببطء 1.2 مول من الفورمالديهايد ، وأخيراً أضف 1 مول من هيدروكسيد الصوديوم. يقلب ويسخن إلى 90 درجة ويلاحظ تغير لون العينة. بعد اكتمال التفاعل ، يبرد المتفاعل ويرشح ، ثم يضبط المحلول إلى الرقم الهيدروجيني 6-7. ثم أعد التبلور باستخدام الإيثانول للحصول على 3 ، 4- ثنائي هيدروكسي فينيل إيثانول.
الخطوة 2: تحويل 3 ، 4- ثنائي هيدروكسي فينيل إيثانول إلى إبينفرين هيدروكلوريد
أولاً ، قم بإذابة 1 مول من 3 ، 4- ثنائي هيدروكسي فينيل إيثانول في 1000 مل من الماء ، ثم أضف كمية مناسبة من هيدروكسيد الصوديوم لجعله قلويًا. قم بتسخينه إلى 60 درجة وحركه ، ثم أضف ببطء كمية مناسبة من I2 ، ولاحظ تغير لون محلول التفاعل أثناء التفاعل. عندما ينتهي التفاعل ، يسخن إلى 90 درجة ، ويضاف حمض الهيدروكلوريك لضبطه على درجة الحموضة (pH≈4) ، ثم يعاد بلورته بالإيثانول للحصول على Epinephrine Hydrochloride.
في هذه المرحلة ، قمنا بإعداد Epinephrine Hydrochloride بنجاح. يمكن أن يضمن التنقية وتحديد خصائصه الفيزيائية والكيميائية والمقارنة مع Epinephrine Hydrochloride المعروف أن جودة الدواء المحضر تفي بالمتطلبات.
3. 2 ، 5- إستر حمض ثنائي هيدروكسي بنزويك هو الطريقة الاصطناعية للمواد الخام:
يبدأ التوليف بـ 2 ، 5- ثنائي هيدروكسي بنزوات ويستره مع Ac2O. بعد ذلك ، يتم تحويله إلى هيدروكلوريد DL-epinephrine من خلال سلسلة من الخطوات بما في ذلك hydroxyalkylation ، demotection ، tautomerization ، glutamin ، إلخ. تتمتع هذه الطريقة بإنتاجية ونقاء معينين.
يمكن تقسيم طريقة تحضير 2 ، 5- ثنائي هيدروكسي بنزوات من إبينفرين هيدروكلوريد عمومًا إلى الخطوات التالية:
3. 1. استير 2 ، 5- حمض ثنائي هيدروكسي بنزويك مع حمض الهيدروكلوريك للحصول على 2 ، 5- أوكسي كلوريد حمض ثنائي هيدروكسي بنزويك.
3. 2. تفاعل 2 ، 5- هيدروكسي كلوريد حمض ثنائي هيدروكسي بنزويك مع CDI (1،1'-carbonyldiimidazole) في THF يشكل وسيط تنشيط CDI.
3. 3. تفاعل مع الإبينفرين مع CDI الوسيط في THF لتوليد 2 ، 5- ثنائي هيدروكسي بنزوات.
3. 4. تنقية 2 ، 5- ثنائي هيدروكسي بنزوات يمكن أن يتم عن طريق إعادة التبلور أو كروماتوغرافيا العمود.
وتجدر الإشارة إلى أن اختيار الكواشف الكيميائية ، والتحكم في ظروف التشغيل والتفاصيل الأخرى ستؤثر على انتقائية وعائد التفاعل ، ويجب التعامل مع تحضير 2 ، 5- ثنائي هيدروكسي بنزوات من Epinephrine Hydrochloride بعناية من أجل ضمان كفاءة المحصول والتوليف. في الوقت نفسه ، تنطوي عملية التفاعل التي تنطوي على كواشف كيميائية على مخاطر معينة ، ويجب إجراؤها في مختبر متخصص ، ويجب الانتباه إلى تدابير السلامة اللازمة.
4. D ، L- فينيل ألانين هي الطريقة التركيبية للمواد الخام:
يعتمد هذا النهج على اكتشاف راحة بقايا D و L- فينيل ألانين بواسطة مطيافية الأشعة تحت الحمراء لتحويل فورييه وطرق التوصيف الهيكلية الأخرى. على سبيل المثال ، أولاً عن طريق أسترة D ، L- فينيل ألانين إلى إستر الميثيل المقابل ، ثم من خلال سلسلة من تفاعلات الاختزال والهيدروكسيل ، 6- يتحول هيدروكسي أدرينالين إلى بنية DL- أدرينالين. تتميز هذه الطريقة بإنتاجية عالية ونقاوة عالية.
بشكل عام ، يعتبر DL-epinephrine hydrochloride مركبًا مهمًا للغاية يستخدم على نطاق واسع في البحوث الطبية الحيوية والصيدلانية والكيميائية. العديد من الطرق التركيبية المذكورة أعلاه كلها طرق شائعة في الوقت الحاضر. عند اختيار طريقة معينة ، يجب مراعاة عوامل مثل جدوى التكلفة والعائد والوقت المطلوب وطرق الكشف.