دراسة عن استقلاب الكوليسترول الذي ينظم مضادات الأورام

ما هو الكولسترول؟

الكولسترولهي مادة دهنية أو شبيهة بالدهون توجد في الدم وفي جميع خلايا الجسم. وهو يلعب دورًا حاسمًا في الوظائف البيولوجية المختلفة، بما في ذلك إنتاج الهرمونات، وتكوين أغشية الخلايا، وتخليق فيتامين د. ومع ذلك، فإن الكميات الزائدة من الكوليسترول في الدم يمكن أن تكون ضارة، حيث يمكن أن تتراكم في الشرايين. وزيادة خطر الإصابة بأمراض القلب.

تتم تنقية الكولسترول من BLOOM Tech بدقة لضمان أعلى مستويات النقاء، مما يجعله مناسبًا لمجموعة واسعة من التطبيقات، بما في ذلك الاستخدامات الصيدلانية والغذائية والبحثية.

يتكون الكوليسترول أساسًا من نوعين: كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL)، المعروف أيضًا باسم الكوليسترول "الضار"، وكوليسترول البروتين الدهني عالي الكثافة (HDL)، والذي يشار إليه غالبًا باسم الكوليسترول "الجيد". الكولسترول LDL هو المسؤول عن ترسيب الكولسترول في الشرايين، بينما يساعد الكولسترول HDL على إزالته، وبالتالي يقلل من خطر الإصابة بتصلب الشرايين.

الحفاظ على مستويات الكولسترول الصحية مهم للصحة العامة. ويمكن تحقيق ذلك من خلال اتباع نظام غذائي متوازن، وممارسة التمارين الرياضية بانتظام، وفي بعض الحالات، من خلال الأدوية الموصوفة من قبل أخصائي الرعاية الصحية. يمكن أن يساعد اتباع نظام غذائي منخفض الدهون المشبعة والكوليسترول وغني بالفواكه والخضروات والحبوب الكاملة والبروتين الخالي من الدهون على خفض مستويات الكوليسترول الضار. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن تساعد ممارسة التمارين الرياضية بانتظام على رفع مستويات الكوليسترول الحميد وتحسين صحة القلب والأوعية الدموية.

الأهمية الفسيولوجية للكولسترول

يلعب الكوليسترول دورًا محوريًا في العديد من العمليات الفسيولوجية داخل جسم الإنسان. وهو عنصر حاسم في أغشية الخلايا، وتوفير الاستقرار الهيكلي والسلامة للخلايا. تحتوي أغشية جميع الخلايا الحيوانية على الكولسترول، مما يساعد على الحفاظ على سيولتها ونفاذيتها، مما يسمح للمواد الأساسية بالمرور مع منع المواد الضارة.

علاوة على ذلك، يعمل الكوليسترول بمثابة مقدمة لتخليق الهرمونات المختلفة، بما في ذلك الهرمونات الجنسية مثل التستوستيرون والإستروجين، وكذلك هرمونات الغدة الكظرية مثل الكورتيزول. كما أنه ضروري لإنتاج فيتامين د في الجلد عند التعرض لأشعة الشمس.

ويلعب الكوليسترول أيضًا دورًا في استقلاب الدهون، مما يساعد في هضم وامتصاص الدهون الغذائية. ويشارك في تكوين الأحماض الصفراوية، التي تساعد على استحلاب الدهون في الأمعاء الدقيقة، مما يتيح تحللها وامتصاصها في مجرى الدم.

تكشف الدراسة عن آلية جديدة لاستقلاب الكوليسترول تنظم البلاعم المضادة للورم

في 19 أبريل، نشرت مجموعة أبحاث وانغ هونغيان في مركز التميز في علوم الخلايا الجزيئية، الأكاديمية الصينية للعلوم، بالتعاون مع جامعة شنغهاي، وجامعة فودان، وجامعة شنغهاي جياو تونغ، بحثًا على الإنترنت بعنوان 25- هيدروكسي كوليستيرول ينظم الليزوزوم تفعيل AMP كيناز والتمثيل الغذائي في المناعة. ورقة بحثية عن إعادة البرمجة لتثقيف البلاعم المثبطة للمناعة. اكتشفت هذه الدراسة إنزيم استقلاب الكوليسترول الرئيسي CH25H والمستقلب 25-HC الذي يمنع تنشيط البلاعم الالتهابية، مما يوفر هدفًا استقلابيًا جديدًا للعلاج المناعي للورم الذي يستهدف البلاعم، ويقترح طريقة لإعادة برمجة استقلاب الكوليسترول لتنظيم المناعة الفطرية. اكتسبت رؤى جديدة.

استجابة للعدوى الميكروبية المسببة للأمراض، يمكن أن تفرز البلاعم السيتوكينات المؤيدة للالتهابات والإنترفيرونات للقضاء على مسببات الأمراض. يمكنهم الاستجابة لتحفيز البيئة الدقيقة للورم أو السيتوكين IL-4/IL-13 والتعبير عن السيتوكينات المضادة للالتهابات والأرجيناز ( Arg1) لاستهلاك الأرجينين في البيئة الدقيقة ومنع تكاثر الخلايا التائية والورم. وظائف القتل. تعد مستقلبات الكوليسترول مكونات مهمة في أغشية الخلايا والأغشية العضوية ويمكنها تنظيم تكاثر الخلايا والهجرة والالتهابات ووظائف أخرى، بينما ترتبط اضطرابات الكوليسترول بمجموعة متنوعة من الأمراض. في وقت سابق، وجدت الدراسات أن تراكم 7-ديهيدروكوليستيرول يمكن أن يعزز إنتاج الإنترفيرون من النوع الأول، وهو عكس وظيفة الإنترفيرون المثبطة للكوليسترول. يتأكسد الكوليسترول لإنتاج 25- هيدروكسي كوليسترول (25-HC)؛ وبدوره، يتم أكسدة 25-HC لإنتاج 7a،25-هيدروكسي كوليستيرول. 25-HC و7a،25-يرتفع هيدروكسي كوليستيرول في الدم المحيطي للمرضى الذين يعانون من مرض المناعة الذاتية الذئبة الحمامية الجهازية (SLE). كما هو موضح في الشكل 7 أ، 25- يقلل هيدروكسي كوليستيرول من ظهور مرض الذئبة الحمراء عن طريق الارتباط بمستقبل البروتين G المقترن EBI2 وتنشيطه على سطح البلاعم، مما يمنع التعبير عن مختلف المركبات الكيميائية والعوامل الالتهابية. ومع ذلك، فإن كيفية تنظيم استقلاب الكوليسترول للوظائف المثبطة للمناعة والآليات الجزيئية للبلاعم المرتبطة بالورم (TAMs) لا تزال غير واضحة.

استخدم الفريق ثلاثة أنواع من البلاعم المثبطة للمناعة، وهي البلاعم M2 التي تم تحفيزها بواسطة السيتوكينات IL-4 وIL-13، والبلاعم المحتضنة في وسط مكيف من خط خلايا سرطان الكبد Hepa1-6، والورم الصلب. مناديل. تم فحص TAMs التي تم فرزها بحثًا عن مستويات التعبير عن إنزيمات استقلاب الكوليسترول، وقد وجد أن هيدروكسيلاز الكوليسترول 25- (CH25H) تم تحفيزه ليتم التعبير عنه بشكل كبير. أكدت الدراسات السابقة أن العدوى تعزز التعبير العالي عن CH25H وتؤكسد الكوليسترول إلى 25-HC، وبالتالي تمنع الفيروس من غزو الخلايا المضيفة من خلال اندماج الغشاء. وجدت هذه الدراسة زيادة في مستويات الأوكسيستيرول 25-HC في البلاعم M2، وTAMs، وأنسجة الورم. من خلال تحليل البيانات المنشورة، وجد scRNA-seq أن CH25H يتم التعبير عنه بشكل كبير في MARCO + TAMs أو LYVE 1+ TAMs في مجموعة متنوعة من أنسجة الورم الصلبة ويرتبط سلبًا بتشخيص مرضى الورم.

علاوة على ذلك، وجدت الدراسات أن حمض اللاكتيك في البيئة الدقيقة للورم يمكن أن يحفز Ch25h وأن السيتوكين IL-4/IL-13 ينظم نسخ Ch25h من خلال عامل النسخ STAT6. يتراكم 25- HC المتراكم في الليزوزومات البلعمية ويتنافس مع الكوليسترول للارتباط ببروتين الإشارة الموضعي الليزوزومي GPR155 لمنع تنشيط mTORC1. من خلال تعزيز تنشيط AMPKa، تتم فسفرة عامل النسخ STAT6 في سيرين 564 لتعزيز نشاط النسخ لـ STAT6 وتعزيز البلاعم لإنتاج المزيد من عوامل Arg1 والعوامل المضادة للالتهابات. في البلاعم، يمكن أن يؤدي القضاء على Ch25h إلى عكس الوظيفة المثبطة للمناعة لـ TAM ومنع تطور العديد من الأورام تحت الجلد، مصحوبة بتسلل وتنشيط الخلايا التائية المعززة والتعبير العالي عن نقطة التفتيش المناعية PD-1 في أنسجة الورم. ولذلك، فإن الجمع بين الأجسام المضادة وحيدة النسيلة المضادة لـ PD1 يمكن أن يعزز التأثير المضاد للورم.

باختصار، استهداف أوكسيديز الكوليسترول CH25H يعزز تحويل "الأورام الباردة" إلى "أورام ساخنة" ويجمع بين نقاط التفتيش المناعية لتحسين فعالية مناعة الورم. اقترح الفريق مفهوم تحديد موقع الأوكسيستيرول والكوليسترول في الليزوزومات والتوازن المتبادل بينهما لتنظيم مصير البلاعم. وفي الوقت نفسه، قام الفريق بتوسيع كوليستيرول أوكسيديز CH25H وأوكسيستيرول 25-HC من مجال العدوى إلى مجال العلاج المناعي للورم.