العلم وراء مستقبلات الفلورالانير وGABA

فلورالنرأصبح أحد مركبات الأيزوكسازولين الأكثر دراسة في علم الطفيليات الحديث والصيدلة البيطرية. قوتها الرائعة ضد الطفيليات الخارجية - القراد والبراغيث والمفصليات الأخرى - تنبع من آلية جزيئية دقيقة تتضمن مستقبلات الناقلات العصبية المثبطة في الجهاز العصبي المفصلي. إن فهم كيفية تفاعل الفلورالانير مع مستقبلات GABA يفتح نافذة على سبب عمل هذا الجزيء بفعالية كبيرة ولماذا يحمل مثل هذا الوعد لمواصلة البحث والتطوير التجاري.

أقراص فلورالانير

1. المواصفات العامة (في المخزون)
(1) الحل
(2)الكمبيوتر اللوحي
(3) الحقن
(4) رذاذ
(5) قطرات
2. التخصيص:
سوف نتفاوض بشكل فردي، OEM/ODM، بدون علامة تجارية، للبحث العلمي فقط.
الرمز الداخلي:BM-2-079
فلورالنر CAS 864731-61-3
السوق الرئيسية: الولايات المتحدة الأمريكية، أستراليا، البرازيل، اليابان، ألمانيا، إندونيسيا، المملكة المتحدة، نيوزيلندا، كندا الخ.

كيف يرتبط الفلورالانير بمستقبلات المفصليات GABA؟

الأساس الهيكلي للربط الانتقائي

الفلورالانير هو مركب أيزوكسازولين، معروف بقدرته القوية على الارتباط بقنوات الأيونات المسورة- في اللافقاريات. يحتوي الجزيء على سقالة عطرية يتم استبدالها بثلاثي فلورو ميثيل- وتتلاءم جيدًا مع نقطة ربط تفارغية في مجال الغشاء لقنوات كلوريد GABA- ذات البوابات القشريات. هذا الجيب منفصل فعليًا عن موقع التعرف على GABA. ويسمى أحيانًا موقع الربط TBOB (t-butylbicyclophosphorothionate) أو موقع الخصم غير التنافسي. وهذا يعني أن الفلورالانير لا يتنافس مع GABA على نفس المكان.

أكدت دراسات الفيزيولوجيا الكهربية على مستقبلات Drosophila melanogaster وMusca Locala GABA أن الفلورالانير يمكن أن يصل إلى تركيزات مثبطة للمدى النانومولي- (غالبًا ما يتم الإبلاغ عن قيم IC₉₀ أقل من 10 نانومتر في المستحضرات المفصلية)، وهو ما يختلف تمامًا عن مدى ارتباطه بمستقبلات GABA-A في الثدييات. الجزيء انتقائي لأن تسلسل الوحدات الفرعية لمستقبلات المفصليات والفقاريات مختلف، خاصة في حلزونات الغشاء M2 وM3.

وهذا يعطي تفسيرًا جزيئيًا لسبب كونه آمنًا للأنواع غير{0}المستهدفة.

انتقائية الوحدة الفرعية للمستقبل في المفصليات

لا يعمل Fluralaner بنفس الطريقة على جميع الأنواع الفرعية لمستقبلات GABA. لقد وجد العلماء أن المستقبلات ذات الوحدة الفرعية RDL (مقاومة الديلدرين) لديها أقوى قدرة على الارتباط. وذلك لأن الوحدة الفرعية RDL هي الوحدة الفرعية المثبطة الرئيسية الموجودة في معظم أنواع الحشرات، بدءًا من القراد ذو الأرجل السوداء - وحتى برغوث القطط. يتلاءم جيب الغشاء الشفاف الكاره للماء للوحدة الفرعية RDL بشكل مثالي مع السلاسل الجانبية المحبة للدهون للفلورالانير، مما يحافظ على استقرار مجمع مستقبلات الدواء ويمنع القناة لفترة أطول.

Fluralaner وواجهة الغشاء لقنوات GABA-المسورة

هندسة منطقة مسام القناة

تعد قنوات الكلوريد التي يتم تنشيطها بواسطة GABA جزءًا من عائلة مستقبلات الحلقة Cys- الفائقة. يتكون كل مستقبل عامل من خمس وحدات فرعية مجمعة بشكل متناظر حول مسام موصل للأيون المركزي -. تحتوي كل وحدة فرعية على أربع حلزونات في مجال الغشاء الخاص بها (M1 – M4). الحلزون M2 من كل وحدة فرعية يبطن مسام القناة. يقع موقع الربط المضاد غير التنافسي عند نقطة التقاء حلزونين M2 وM3 قريبين، في عمق واجهة الغشاء الدهني-المواجه. هذا هو المكان بالضبطفلورالنرتلتصق بغشاء الخلية.

تم رسم هذا التفاعل بتفصيل كبير باستخدام دراسات الالتحام الحسابية ومقايسات الإزاحة الراديوية.

مع وجود بقايا الليوسين والثريونين المحفوظة في الحلزون M2، فإن حلقة الإيزوكسازولين من الفلورالانير تصنع روابط حاسمة كارهة للماء. في الوقت نفسه، تنحصر مجموعة الأريل المفلورة في المركب في مساحة طاردة للماء - تتشكل عند النقطة التي يلتقي فيها M1 وM2. تشكل نقطتا الاتصال مجمعًا مستقرًا وعاليًا-معقدًا يوقف تدفق أيونات الكلوريد عبر القناة.

عواقب الحصار عبر الغشاء

تنخفض موصلية الكلوريد بشكل كبير عندما يتم سد مسام الغشاء فعليًا. في الخلايا العصبية المفصلية السليمة، يعد تدفق كلوريد GABA-هو الشيء الرئيسي الذي يمنع الخلايا العصبية من التصرف خارج نطاق السيطرة.

وهو يفعل ذلك عن طريق جعل الغشاء أكثر شحنًا وفرط الاستقطاب. إن اتصال الغشاء هو المكان الذي يستقر فيه الفلورالان، مما يزيل هذا المكبح تمامًا. والنتيجة هي سلسلة من ردود الفعل لإزالة الاستقطاب العصبي غير المنضبط الذي يسبب فشل الحركة، والنوبات، وأخيرا الشلل في المفصليات المتضررة. أظهرت تسجيلات التصحيح-المنشورة من الخلايا العصبية Rhipicephalus microplus أن جميع القنوات مسدودة عند مستويات تشبه التعرض للبلازما العلاجية بعد تناول الدواء عن طريق الفم أو تطبيقه موضعيًا.

لماذا يعتبر تنشيط مستقبل GABA مهمًا لنشاط الفلورالانير؟

دور قناة بوابة الدولة

للوهلة الأولى، قد لا يكون الأمر منطقيًا، لكن تنشيط مستقبلات GABA يجعل التأثير المثبط للفلورالانر أقوى. وذلك لأن موقع الربط المضاد غير التنافسي في مجال الغشاء يكون أسهل للوصول إليه عندما تتغير القناة من شكلها الساكن (المغلق) إلى شكلها المفتوح (غير الحساس). عندما يكون البروتين في حالة راحة، تسد البقايا الكارهة للماء جيب الارتباط جزئيًا، مما يجعل من الصعب على الأدوية الدخول إليه. يطلق إطلاق GABA الداخلي بوابة القناة، مما يغير شكل الحلزون M2. وهذا يجعل الجيب أوسع ويسرع بشكل كبير معدل ارتباط الفلورالنر.

إن تأثير "-حظر القناة المفتوحة" هذا معروف جيدًا-في مجال صيدلة مستقبلات حلقة Cys-. وهذا يعني أن الفلورالانير يعمل عن طريق الاتصال بنشاط GABA في الجهاز العصبي للمفصليات. لذلك، تصبح المشابك العصبية النشطة أفضل الأماكن لتراكم الأدوية.

الحالة-تثبيط مستقبل GABA المعتمد بواسطة الفلورالانير

التنميط الحركي للتفاعل بين الأدوية والمستقبلات

يحدث التثبيط المعتمد على الحالة- عندما يرتبط الجزيء بالبروتين المستهدف بقوة أكبر عندما يكون في حالات توافقية معينة. بالنسبة للفلورالانير، أظهرت الدراسات التي تستخدم البيض من Xenopus laevis التي تنتج وحدات فرعية من المفصليات RDL المؤتلفة أن حالات المستقبلات المفتوحة وغير الحساسة لها ثوابت ارتباط أعلى بكثير من حالة الراحة. وفي المقابل، يظل معدل الانفصال بطيئًا بغض النظر عن شكل القناة. وهذا يعني أن الجزيئات تبقى في جيب الغشاء لفترة طويلة في المتوسط.

هذه السمة الديناميكية مفيدة في الحياة الحقيقية. لأنفلورالنريعلق بشكل أساسي في القناة المفتوحة أو المريحة،

يؤدي إطلاق GABA المتكرر عند الوصلات العصبية والعضلية المفصلية إلى تراكم المزيد من الدواء في المستقبل، مما يجعل الانسداد أقوى بمرور الوقت. قد تساعد هذه العملية في تفسير سبب استمرار تأثيرات الدواء لفترة طويلة في المختبر-من أسابيع إلى أشهر في مكافحة الطفيليات الخارجية بعد جرعة واحدة فقط.

الآثار المترتبة على آليات المقاومة

إن فهم المقاومة يساعد أيضًا في معرفة كيفية عمل الارتباط المعتمد على الحالة. تم العثور على طفرات نقطية في الوحدة الفرعية RDL، وخاصة استبدال A301S/G في الحلزون M2، في العديد من مجموعات ذبابة الفاكهة والبعوض والعث. تجعل هذه الطفرات من الصعب على الفلورالنر الارتباط عن طريق إفساد التكامل الهندسي لجيب الغشاء.

المفصليات التي لديها هذه التغييرات والمقاومة للأدوية لديها قيم IC₉₀ أعلى بكثير. وذلك لأن مجمعات مستقبلات الدواء أقل استقرارًا. بالنسبة للإدارة طويلة المدى-لعقاقير فئة الإيزوكسازولين-، لا يزال من المهم مراقبة جينات RDL في مجموعات الآفات المستهدفة.

من ربط مستقبلات GABA إلى خلل في قناة الكلوريد

تعطيل النقل العصبي المثبط

يعد فشل قناة الكلوريد هو الحدث الفسيولوجي الأقرب الذي يربط الارتباط الجزيئي بالتأثيرات الضارة على الكائنات الحية. في الحالات الصحية، يدخل الكلوريد عبر قنوات GABA-المسورة مما يحافظ على احتمالية الغشاء سلبية في الخلايا العصبية القشريات ونهايات الأعصاب الحركية. يتحول التوازن الأيوني نحو إزالة الاستقطاب الغشائي المستدام عندما يوقف الحصار الناجم عن الفلورالانير - هذا التدفق. عندما تتضرر الخلايا العصبية، فإنها تدخل في حالة تسمى إطلاق التوتر، وهي عندما ترسل إمكانات الفعل طوال الوقت دون أن يتم التحكم فيها. وهذا يستهلك جميع الموارد المتشابكة ويجعل الإخراج الحركي غير مستقر.

سجلت تسجيلات تخطيط كهربية العضل لعضلات ساق القراد المعرضة لكميات الإيزوكسازولين المشابهة لتلك الموجودة في الجسم هذا التغيير في الوقت الفعلي، مما يوضح أن العضلات انتقلت من الاندفاعات الحركية الإيقاعية إلى الانقباضات الكزية المستمرة خلال دقائق من التعرض للدواء.

توصيل الكلوريد وفتك المفصليات

هناك صلة واضحة بين فقدان موصلية الكلوريد وموت المفصليات. وجد الباحثون الذين قاموا بقياس تدفق الكلوريد عبر أعصاب وعضلات المفصليات أن قطع موصلية كلوريد GABA- بأكثر من 70% يؤدي باستمرار إلى فشل الحركة الذي لا يمكن إصلاحه.

تؤدي الجرعات القياسية من الفلورالانير إلى تركيزات تمنع توصيل الكلوريد أعلى بكثير من هذا المستوى في أنواع المفصليات الحساسة. وهذا مهم بشكل خاص لتطوير الوسائط الطبية لأن هذه العملية تعمل بنفس الطريقة في أنواع مختلفة من المفصليات، مثل القراد الصلب، والقراد الناعم، والبراغيث، والقمل، على الرغم من أن هذه المجموعات لها جينومات مختلفة جدًا. نظرًا لأن منطقة الغشاء الفرعي لوحدة RDL تظل كما هي، يمكن استخدام الفلورالان كسقالة للعديد من الأنواع المختلفة لدراسة الطفيليات ونموها.

خاتمة

بالإضافة إلى ذلك،فلورالنرله تأثيرات قوية مضادة للطفيليات تأتي من سد قنوات كلوريد GABA-القشريات على مستويات جزيئية متعددة. إنه يسبب تفاعلًا متسلسلًا من فرط الإثارة العصبية الذي يقتل المفصليات الضعيفة عند التركيزات النانوية عن طريق الارتباط بواجهة الغشاء للمستقبلات المحتوية على RDL -، مع الاستفادة من إمكانية الوصول المعتمدة على الحالة -، ومنع توصيل الكلوريد باستمرار. وهو آمن لأنه يرتبط فقط بأنواع معينة من المستقبلات المفصلية وليس بمستقبلات الثدييات. ومع تقدم الأبحاث في كيمياء الإيزوكسازولين، سيستمر استخدام الفلورالانير في الأعمال التجارية وكنموذج لتصميم جزيئات جديدة مضادة للطفيليات.

التعليمات

شريك مع Bloomtechz لتزويد Premium Fluralaner

في Bloomtechz، لدينا أكثر من 12 عامًا من الخبرة في مجال التخليق العضوي ومنشأة إنتاج بمساحة 100000-متر مربع- معتمدة من GMP وتفي بمعايير إدارة الغذاء والدواء الأمريكية والاتحاد الأوروبي واليابان والصين. باعتبارها موثوقةفلورالنرنحن نقدم مواد وسيطة من الدرجة الصيدلانية تم فحص جودتها بدقة ثلاث مرات: في المصنع، بواسطة فريق ضمان الجودة/مراقبة الجودة الخاص بنا، وبواسطة هيئة خارجية-. تتأكد الخدمات اللوجستية التي نديرها لتخطيط موارد المؤسسات (ERP)- من صحة أوقات الانتظار ووضوح الأسعار وسير المعاملات الورقية الجمركية بسلاسة. تقدم Bloomtechz إمدادات موثوقة وبأسعار معقولة مدعومة بمسؤولية حقيقية، سواء كنت بحاجة إلى كميات صغيرة لمختبر أو كميات كبيرة لشركة ما.

تواصل مع فريقنا مباشرة علىSales@bloomtechz.comلمناقشة متطلبات المصادر الخاصة بك.

مراجع

1. أوزوي، ي.، أساهي، م.، أوزوي، إف.، ناكاهيرا، ك.، وميتا، ت. (2010). يعتبر إيزوكسازولين A1443 المضاد للطفيليات مانعًا قويًا لقنوات كلوريد رابطة الحشرات - ذات البوابات. اتصالات أبحاث الكيمياء الحيوية والفيزيائية الحيوية، 391(1)، 744-749.

2. جاسيل، إم، وولف، سي.، نواك، إس.، ويليامز، إتش.، وإيلج، تي. (2014). مبيد الطفيليات الخارجية الجديد إيزوكسازولين فلورالانير: تثبيط انتقائي لقنوات الكلوريد المفصلية -حمض أمينوبوتيريك- والغلوتامات-ونشاط المبيدات الحشرية/القراديات. الكيمياء الحيوية للحشرات والبيولوجيا الجزيئية، 45، 111-124.

3. ناكاو، تي، بانبا، إس، نومورا، إم، وهيراس، ك. (2013). المبيدات الحشرية ميتا- ثنائية الأميد تعمل على مواقع متميزة لمستقبل RDL GABA عن تلك الخاصة بالمضادات التقليدية غير التنافسية. الكيمياء الحيوية للحشرات والبيولوجيا الجزيئية، 43(4)، 366-375.

4. إيهارا، إم، باكنغهام، إس دي، ماتسودا، ك.، وساتيلي، دي بي (2017). مثبطات قنوات الكلوريد GABA-المسورة: طريقة العمل والمقاومة. الكيمياء الحيوية وعلم وظائف الأعضاء لمبيدات الآفات، 137، 37-47.

5. روفنر، إل.، دانيلي، ف.، برتراند، د.، وصقر، هـ. (2017). مبيد الطفيليات الخارجية الجديد إيزوكسازولين (Credelio™): مضاد غير تنافسي خاص بقنوات الكلوريد ذات البوابات -الحمض الأميني بيوتيريك- لللافقاريات (GABACls). الطفيليات والناقلات، 10(1)، 1-12.

6. كاسيدا، جي إي، ودوركين، كا (2015). أهداف المبيدات الحشرية لمستقبلات GABA الجديدة. الكيمياء الحيوية وعلم وظائف الأعضاء لمبيدات الآفات، 121، 22-30.