كامبتوثيسين، يشار إليه باسم CPT ، هو منتج طبيعي ، ويحتوي هيكله الكيميائي على حلقة عطرية تحتوي على الأكسجين وحلقة تترازازين benzofuran أحادية الحلقة محبة للماء. CPT هو مركب له نشاط بيولوجي مهم. لقد وجد أن له نشاطًا كبيرًا مضادًا للسرطان وهو دواء مهم جدًا مضاد للسرطان. ومع ذلك ، فإن المصادر الطبيعية لـ CPT نادرة للغاية ، وما إذا كان يمكن الحصول على CPT من خلال التخليق الكيميائي دون تقييد المصادر الطبيعية كان دائمًا مصدر قلق للباحثين. تشرح هذه الورقة بشكل منهجي جميع طرق توليف CPT في الوقت الحاضر.
1. توليف المصدر الطبيعي:
تم عزل CPT لأول مرة من السرخس الجنوبي التجاري Camptotheca acuminata. محتوى CPT لهذا النبات منخفض جدًا ، لذا فإن المصادر الطبيعية محدودة للغاية. بالإضافة إلى ذلك ، وجدت نباتات وميكروبات أخرى أيضًا كائنات حية تحتوي على إنزيم CPT ، ولكن بكميات أقل ندرة.
2. تجميع CPT بشكل منفصل:
نظرًا للإمداد المحدود جدًا لـ CPT من المصادر الطبيعية ، فقد قام الباحثون بالتحقيق في طرق مختلفة لإعداد CPT بشكل مصطنع.
(1) توليف جيلبرت
في عام 1966 ، أبلغ جيلبرت لأول مرة عن طريقة تصنيع CPT عن طريق تفاعل p-methoxyphenethylamine مع حمض الكيتو أو إستره من خلال تفاعل إغلاق الحلقة. ينتج عن هذا التفاعل مادة وسيطة تسمى 2- (2- ميثوكسي إيثوكسي) إيثيل أيسوكسازول (EAO) ، والتي يمكن تكثيفها لتكوين CPT.
(2) توليف فوكوياما
في عام 1996 ، اقترح فوكوياما طريقة اصطناعية جديدة لتحضير CPT باستخدام كاشف أيون فلوريد قوي محب للكهرباء ومشتق ديانثرون كمواد متفاعلة. في المرحلة المبكرة من التفاعل ، تتم إزالة مجموعة حماية الأمين الأولية عن طريق التحلل لتوليد enol للرابطة غير المشبعة الطرفية ، وبالتالي تحفيز CPT للحصول على تخليق النظام متعدد الحلقات.
(3) توليف مانيتش
في عام 2002 ، قام Kuehne و Hofheinz بتركيب CPT بواسطة تفاعل Mannich ، والذي يستخدم الكاتيكول و diaryl ketone و الفورمالديهايد كمواد متفاعلة ، ويستخدم الحمض كمحفز.
(4) توليف مورا ليتس
في عام 2015 ، أعدت Moura-Letts CPT بواسطة تفاعل Mannich و Diels-Alder باستخدام هيدروكلوريد أسيتات البيبيريدين والمواد المتفاعلة الأخرى.
3. CPT شبه الاصطناعية:
يستخدم CPT شبه الاصطناعي مشتقات CPT كمواد أولية ويخضع لتحولات كيميائية مختلفة لإنتاج مشتقات CPT النشطة المحتملة. يحتوي CPT شبه الاصطناعي على ثروة من إمكانيات التباين وهو طريقة شائعة الاستخدام في التخليق العضوي.
(1) توبوتيكان وإرينوتيكان
من أشهر CPTs شبه الاصطناعية ، يشتهر Topotecan و Irinotecan. سيتم تناقض هذين المركبين بشكل أكبر لإنتاج مشتق SN -38 ، والذي له نشاط محتمل في علاج السرطان. تولد هذه المركبات تركيبات جزيئية مختلفة من خلال بدائل مختلفة على مجموعتي أسيل 2'- هيدروكسي إيثيل و 10- أسيل. في العلاج الطبي ، أثبت Topotecan و Irinotecan فعاليتهما في علاج سرطان المبيض وسرطان القولون والمستقيم.
(2) 4 - هيدروكسي CPT
4 - Hydroxy CPT عبارة عن CPT مركب بطريقة شبه اصطناعية. التعديل الأول لـ CPT هو إضافة مجموعة هيدروكسيل إلى الموضع 4-. هذا المركب له سمية أقل ، وأسهل في التعامل معه ، وأسهل في التبلور بتركيزات منخفضة.
(3) 10- (N ، N-Dimethylamino) CPT
في عام 1969 ، أبلغ تشين ومجموعتان بحثيتان أخريان على التوالي عن مشتق CPT مشبع ، 10- (N ، N-dimethylamino) CPT. المشتق لديه قابلية أكبر للذوبان في الماء وتوافر حيوي أقوى ، وله تأثير علاجي أفضل مقارنة بـ CPT.
4. طرق تركيبية أخرى:
هناك بعض الطرق الأخرى لتجميع CPT مثل: توليف Kuehne (من Regina Kuehne و Hiller) ، وتخليق فريدلاندر (تم الإبلاغ عنه لأول مرة بواسطة Hans Friedländer) ، والتوليف الخطي وبعضها الآخر. نظرًا لأن هذه الأساليب ليست محددة بدرجة كافية ، فلن نصفها.
باختصار ، تم تلخيص جميع الطرق التركيبية الحالية على CPT بشكل منهجي وتم توفير مزاياها وعيوبها. على الرغم من أن الإمداد بـ CPT من المصادر الطبيعية محدود ، من خلال طرق كيميائية مختلفة ، يمكن تصنيع عدد كبير من مشتقات CPT ، والتي من المتوقع أن توفر خيارات أفضل للعلاج المضاد للسرطان.
Camptothecin عبارة عن مادة قلويد سامة خاصة مع مجموعة واسعة من التأثيرات الدوائية المضادة للأورام ، خاصة في سرطان الكبد وسرطان المعدة وسرطان الرئة وسرطان المبيض وسرطان الدم والجوانب الأخرى. تتم آليته المضادة للورم بشكل أساسي من خلال تثبيط نشاط Topoisomerase I (Top1) ، بحيث لا يمكن تكرار الحمض النووي للخلايا السرطانية ، مما يؤدي إلى موت الخلايا السرطانية.
بالإضافة إلى ذلك ، يحتوي كامبتوثيسين أيضًا على تأثير تعديل المناعة ، والذي يمكن أن ينظم وظائف الخلايا المناعية مثل الخلايا الليمفاوية التائية والبائية والضامة ، ويعزز مناعة الجسم.