ما هو مؤشر باسيروتيد؟

باسيروتيد هو نظير السوماتوستاتين الجديد الذي اكتسب اهتمامًا كبيرًا في مجال أمراض الغدد الصماء بسبب خصائصه الدوائية الفريدة وتطبيقاته العلاجية المحتملة. باعتباره سيكلوهيكسابيبتيد اصطناعي، يمارس باسيروتيد تأثيراته عن طريق الارتباط وتنشيط مستقبلات السوماتوستاتين (SSTRs) في الأنسجة المختلفة في جميع أنحاء الجسم. ستستكشف مشاركة المدونة هذه المؤشرات الرئيسية للمنتج، مع التركيز على استخدامه في علاج مرض كوشينغ، وتضخم الأطراف، وأورام الغدد الصم العصبية.

تتسبب المادة الكيميائية المؤثرة على قشر الكظر (ACTH) - التي ينبعث منها الورم الحميد في الغدة النخامية - في زيادة انبعاث الكورتيزول العلوي في مرض كوشينغ، وهي مشكلة غير شائعة في الغدد الصماء. تنتج العديد من الآثار الجانبية، مثل زيادة الوزن والإرهاق وضعف العضلات وارتفاع ضغط الدم واضطرابات التمثيل الغذائي، عن ارتفاع مستويات الكورتيزول. لقد ظهر كخيار واعد لعلاج مرض كوشينغ، خاصة للمرضى الذين فشلوا في العلاج الطبي أو غير المؤهلين له.

لقد تم إثبات معقولية المنتج في مرض كوشينغ في بعض الأساسيات السريرية. وفي دراسة المرحلة الثالثة المحورية، تفوق الدواء على العلاج الوهمي من خلال خفض مستويات الكورتيزول الحر في البول (UFC) بشكل ملحوظ، وهو مؤشر حاسم لنشاط المرض. تم تذكر 162 مريضًا يعانون من مرض كوشينغ الثابت أو المتكرر بعد إجراء طبي أو مرة أخرى من المرضى الذين لم يتم اقتراح إجراء طبي لهم للمراجعة. تلقى كل مريض إما 600 ملغ أو 900 ملغ من باسيروتيد مرتين يوميًا أو دواءً وهميًا. خلال نصف عام، حقق 15% من المرضى في حزمة Pasireotide 600 ميكروغرام و26% في حزمة 900 ميكروغرام تسوية UFC، وتميزوا عن 0% في حزمة العلاج الزائفة.

لقد كانت فعالية باسيروتيد وسلامته على المدى الطويل في علاج داء كوشينغ موضوع دراسات إرشادية. في دراسة متابعة لمدة 5-عامًا لتجربة المرحلة الثالثة، حقق 35% من المرضى الذين عولجوا باستخدام باسيروتيد تسوية مستدامة لـ UFC، مع متوسط ​​وقت لتسوية UFC لأول مرة قدره 5.5 أشهر. وأظهر التركيز أيضًا تحسنًا ملحوظًا في العلامات والأعراض السريرية لمرض كوشينغ، مثل فقدان الوزن، وانخفاض ضغط الدم، وزيادة الرضا الشخصي.

قد يؤثر المنتج بشكل قيم على التشابكات الأيضية والقلبية الوعائية المرتبطة بمرض كوشينغ على الرغم من تأثيراته المباشرة على إفراز الكورتيزول. يمكن أن يؤدي تجاوز الكورتيزول إلى تحفيز مقاومة الأنسولين، وخلل شحوم الدم، والرهان الممتد على القلب والأوعية الدموية. من خلال تطبيع مستويات الكورتيزول، يمكن أن يساعد في زيادة استيعاب الجلوكوز، وملامح الدهون، وصحة القلب والأوعية الدموية لدى المرضى الذين يعانون من مرض كوشينغ.

يُعتقد أن ولع المنتج الكبير بالنوع الفرعي 5 لمستقبلات السوماتوستاتين (SSTR5)، والذي يتم توصيله بشكل استثنائي في أورام الغدة النخامية المفرزة للـ ACTH، هو العنصر الذي من خلاله يكون قويًا في مرض كوشينغ. وهو يقدم نهجا محددا لإدارة هذه الحالة الصعبة من خلال التركيز بشكل خاص على SSTR5، الذي لديه القدرة على خنق انبعاث ACTH بشدة وتوحيد مستويات الكورتيزول.

ومن الأساسي أن نلاحظ أنه على الرغم من أن هذا القرار علاجي قوي لعدوى كوشينغ، إلا أنه قد لا يكون مناسبًا لجميع المرضى. النتيجة المتأخرة الأكثر شيوعًا المرتبطة باسيروتيد هي ارتفاع السكر في الدم، والذي يحدث بسبب تأثيره المثبط على إطلاق الأنسولين. أثناء العلاج بالمنتج، قد يكون من الضروري إجراء مراقبة دقيقة لمستويات الجلوكوز في الدم وإجراءات الإدارة المناسبة، مثل تغيير الأجزاء أو بدء تناول الأدوية المضادة لمرض السكر.

في ملخص،باسيروتيدوقد أثبت فعالية كبيرة في علاج مرض كوشينغ، مما يوفر للمرضى الذين فشلوا أو غير المؤهلين للعلاج الطبي بديلاً مهمًا. إن أداة الحركة المخصصة لها، والتي يتم التوسط فيها من خلال بدء SSTR5، تأخذ بعين الاعتبار تمويهًا قويًا لإطلاق ACTH وتطبيع مستويات الكورتيزول. على الرغم من أن إدارة ارتفاع السكر في الدم الناجم عن باسيروتيد تتطلب دراسة متأنية، إلا أن فوائدها طويلة المدى لتحسين النتائج السريرية وتزويد المرضى الذين يعانون من مرض كوشينغ بالرضا الشخصي لها جذور عميقة.

يعد الانبعاث الكيميائي المفرط (GH)، والذي يحدث عادة بسبب ورم غدي في الغدة النخامية المشتت لـ GH، أحد مشاكل الغدد الصماء المثيرة للاهتمام المعروفة باسم تضخم الغدة الدرقية. يتم تحقيق العلامات المميزة لتضخم الأطراف، مثل كبر حجم اليدين والقدمين، وأجزاء الوجه الخشنة، والمضايقات الرئيسية مثل مرض السكري وعدوى القلب والأوعية الدموية، من خلال الإنشاء الموسع لعامل التقدم الشبيه بالأنسولين 1 (IGF-1). يُنظر إليه كعلاج محتمل لضخامة النهايات، خاصة بالنسبة للأشخاص الذين لا يستطيعون تناول نظائر السوماتوستاتين القياسية أو الذين لديهم حساسية مفرطة تجاهها مثل أوكتريوتيد ولانريوتيد.

تم تقييم فعالية المنتج في علاج ضخامة النهايات في عدد من التجارب السريرية. تمت مقارنته مع العلاج المستمر بالأوكتريوتيد أو اللانريوتيد في المرضى الذين يعانون من ضخامة الأطراف التي يتم التحكم فيها بشكل ناقص في دراسة المرحلة الثالثة من PAOLA. تم تذكر 198 مريضًا في المراجعة والذين كانوا يتناولون الأوكتريوتيد أو اللانريوتيد لمدة نصف عام تقريبًا ولكنهم لم ينجزوا التحكم الكيميائي الحيوي (مستويات هرمون النمو أقل من 2.5 جم / لتر ومستويات IGF -1 النموذجية). تم اختيار المرضى بشكل عشوائي للحصول على باسيروتيد 40 ملغ أو 60 ملغ شهريًا أو الاستمرار في العلاج بالأوكتريوتيد أو اللانريوتيد بأقصى درجة ممكنة.

بعد مرور نصف عام، تم تحقيق السيطرة البيوكيميائية لدى 15.4% من المرضى في حزمة باسيروتيد 40 ملغ و20.0% في حزمة 60 ملغ، وهو ما يختلف عن 0% في مجموعة المعايير القوية. . لقد أظهر بالمثل تخفيضات هائلة في مستويات GH وIGF-1، بالإضافة إلى إعادة التصميم في التأثيرات اللاحقة لضخامة النهايات ومقاييس الإنجاز الفردية. إن الجدوى الفائقة لـ Pasireotide مقارنةً بالعلاج بالأوكتريوتيد أو اللانريوتيد وإمكاناته الحقيقية كخيار ترميمي مهم للمرضى الذين يعانون من ضخامة الأطراف التي لا يمكن التحكم فيها بشكل كافٍ يتم دعمها من خلال قابليته الفائقة للاستمرار.

باسيروتيديُعتقد أن ملف ربط مستقبل السوماتوستاتين الأوسع نطاقًا من نظائر السوماتوستاتين الأخرى هو السبب في فعاليته في ضخامة النهايات. في حين أن الأوكتريوتيد واللانريوتيد على مستوى أساسي جدًا يرتبطان بالنوع الفرعي 2 لمستقبل السوماتوستاتين (SSTR2)، فإنه يُظهر تفضيلًا كبيرًا لـ SSTR1. و SSTR2 و SSTR3 و SSTR5. في حين أن الأوكتريوتيد واللانريوتيد يرتبطان بـ SSTR2 على المستوى الأساسي. وقد يتم تعزيز قابليته المتزايدة في قمع مستويات GH وIGF-1، بالإضافة إلى قدرته على التغلب على مقاومة العلاجات المخصصة لـ SSTR2-، من خلال خصائصه. ملف تعريف تقييد المستقبلات واسع النطاق.

بالإضافة إلى آثاره على إفراز الهرمونات، قد يكون له أيضًا تأثيرات مباشرة مضادة للتكاثر على خلايا ورم الغدة النخامية. من الممكن أن يكون تنشيط أنواع فرعية متعددة من المستقبلات بواسطة مستقبلات السوماتوستاتين، والتي تُعرف بتنظيم تكاثر الخلايا وموت الخلايا المبرمج، هو السبب في قدرتها على التحكم في نمو الورم وربما تقليل حجم الورم لدى بعض المرضى الذين يعانون من ضخامة الأطراف.

ولكن عند استخدامه لعلاج ضخامة النهايات، فمن المهم التفكير في الآثار الجانبية المحتملة. كما هو الحال عندما تم استخدامه لعلاج مرض كوشينغ، فإن التأثير الجانبي الأكثر وضوحًا هو زيادة خطر الإصابة بداء السكري وارتفاع السكر في الدم. من المقبول أن يكون هذا نتيجة مباشرة لتأثير باسيروتيد المثبط على تدفق الأنسولين، والذي يتوسط من خلال ميله العالي لـ SSTR5 المنقول إلى خلايا بيتا البنكرياسية. من أجل علاج ضخامة الأطراف بنجاح باستخدام المنتج، من الضروري مراقبة مستويات الجلوكوز في الدم بعناية واستخدام استراتيجيات الإدارة المناسبة.

بشكل عام، يمكن أن يكون قرارًا علاجيًا قويًا لتنظيم ضخامة النهايات، خاصة في المرضى الذين لم يحققوا تحكمًا مستساغًا باستخدام نظائر السوماتوستاتين القياسية. يمكن تعزيز صلاحيته المحسنة في خنق مستويات GH وIGF-1 والتحكم في تطور السرطان من خلال مستقبلات السوماتوستاتين الموسعة التي تقيد المظهر الجانبي والتأثيرات المحتملة المضادة للتكاثر. ومع ذلك، يجب النظر بعناية في خطر ارتفاع السكر في الدم لدى باسيروتيد وإدارته من أجل تحسين نتائج المرضى.

أورام الغدد الصم العصبية، أو NETs، هي مجموعة متنوعة من الأورام التي تنشأ من خلايا الغدد الصم العصبية الموجودة في جميع أنحاء الجسم. يمكن أن ينتج عدد كبير جدًا من الآثار الجانبية والاضطرابات السريرية عن قدرة هذه النموات على إطلاق مواد كيميائية وببتيدات مختلفة. تم استخدام نظائر السوماتوستاتين على نطاق واسع للسيطرة على الأعراض ووقف نمو الورم في الشبكات. نظرًا لخصائصه المميزة المرتبطة بالمستقبلات وخصائصه الدوائية، فقد ظهر كخيار علاجي محتمل للشبكيات.

تلعب التجارب السريرية المختلفة دور المنتج الذي تم تحليله في علاج الـ NETs. تم تقييم المرضى الذين لديهم شبكات متطورة والذين عانوا من حركة المرض أو ضرر غير مناسب على الجزء القياسي من الأوكتريوتيد في مراجعة المرحلة الثانية للمنتج. وكان معدل السيطرة على الورم بعد ستة أشهر، والذي تم تعريفه على أنه استجابة كاملة، أو استجابة جزئية، أو مرض مستقر، هو نقطة النهاية الأولية. تناول المرضى 600 ملغ أو 900 ملغ من باسيروتيد مرتين يوميًا. أظهرت المراجعة الطريقة التي يمكن استخدامها لعلاج الشبكات المتقدمة مع معدل مكافحة السرطان بنسبة 81٪ وتحمل حر للحركة المتوسطة لمدة 11 شهرًا.

من الممكن أن تكون فعالية المنتج في الشبكات المرتبطة بملف الارتباط الواسع لمستقبلات السوماتوستاتين وتقاربه العالي لـ SSTR1 وSSTR2 وSSTR3 وSSTR5. قد تكون التأثيرات المضادة للتكاثر والمضادة للإفراز السائدة في المنتج بسبب قدرته على التركيز على العديد من الأنواع الفرعية لمستقبلات السوماتوستاتين في العديد من الشبكات على النقيض من نظائر السوماتوستاتين الأكثر تحديدًا.

بالإضافة إلى آثاره المباشرة على الخلايا السرطانية، قد يكون له أيضًا خصائص مناعية ومضادة لتولد الأوعية، مما يساهم في تأثيره المضاد للأورام. إن ترتيب باسيروتيد لمستقبلات السوماتوستاتين، والتي توجد في خلايا آمنة مختلفة، قد يغير الاستجابات المقاومة ويحبط الاضطراب الدافع للنمو. عن طريق تثبيط إنتاج عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF)، وهو وسيط مهم في تكوين الأوعية الدموية للورم، فقد ثبت أيضًا أنه يقلل من نمو الورم والانبثاث.

يمكن استخدامه بطرق إضافية بدلاً من استخدامه كطبيب منفرد لعلاج الـ NETs. أظهرت استراتيجيات العلاج المركب التي تتضمن المنتج والعوامل المستهدفة الأخرى، مثل إيفيروليموس، مثبط mTOR، أو بيفاسيزوماب، وهو جسم مضاد لـ VEGF، نتائج واعدة في الدراسات قبل السريرية. يتم حاليًا استكشاف هذه المنهجيات في التجارب السريرية. من أجل تحقيق تأثيرات مضادة للأورام تآزرية وهزيمة مكونات المعارضة المحتملة، تخطط هذه الأساليب المختلطة للاستفادة من أنظمة النشاط المترابطة لمختلف المتخصصين.

على أية حال، فإن استخدام المنتج في علاج الشبكات لا يخلو من التحديات. كما هو الحال مع المؤشرات الأخرى، فإن التأثير الجانبي الأكثر وضوحًا هو زيادة خطر الإصابة بداء السكري وارتفاع السكر في الدم. وهذا مهم بشكل خاص للمرضى الذين يعانون من NETs لأن هذه السرطانات تسبب في كثير من الأحيان صعوبة في هضم الجلوكوز وزيادة مقاومة الأنسولين. تعد المراقبة الدقيقة لجلوكوز الدم واختيار المرضى المناسبين واستراتيجيات الإدارة الاستباقية ضرورية لتقليل آثار ارتفاع السكر في الدم الناجم عن باسيروتيد لدى مرضى NET.

بالإضافة إلى ذلك، لم يتم بعد تحديد الجرعة والجدول الزمني للمنتج الذي يعمل بشكل أفضل لعلاج الـ NETs بشكل كامل. تم تطوير خطط طويلة المفعول لتأخذ في الاعتبار التنظيم الأقل تكرارًا والعمل على التكيف المستمر، في حين استخدمت مراجعة المرحلة الثانية الجرعات مرتين يوميًا. هناك حاجة إلى مزيد من التحقيق في صلاحية هذه التعريفات وصحتها على المدى الطويل فيما يتعلق بمعالجة NET.

الكل في الكل،باسيروتيديعد خيارًا علاجيًا محتملاً للمرضى الذين يعانون من مرض متطور أو معتدل لأنه أظهر ضمانًا في علاج نمو الغدد الصم العصبية. آليات عمله العديدة، بما في ذلك تأثيراته المضادة للتكاثر، ومضادة الإفراز، والمناعية، والمضادة للأوعية، بالإضافة إلى ملف تعريف الارتباط الشامل لمستقبلات السوماتوستاتين، قد تكون مسؤولة عن فعاليته في هذا الإعداد. بغض النظر، فإن الاستخدام الأمثل للمنتج في تنظيم الشبكات، بما في ذلك ضمان المريض، وإجراءات الجرعات، وحركات المزيج القريبة، يتطلب المزيد من التصديق السريري. في علاج المرضى الذين يعانون من NETs، لا يزال التحكم في ارتفاع السكر في الدم الناجم عن باسيروتيد مفهومًا مهمًا.

1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... & Boscaro, M. (2012). 12-دراسة المرحلة الثالثة لمدة شهر عن الباسيروتيد في مرض كوشينغ. مجلة نيو إنجلاند الطبية، 366(10)، 914-924.

2. بيترسن، إس، سالغادو، إل آر، شوبوهل، جيه، بورتوكاريرو-أورتيز، إل، أرنالدي، جي، لاكروا، إيه، ... & بيلر، بي إم (2017). العلاج طويل الأمد لمرض كوشينغ باستخدام باسيروتيد: نتائج لمدة 5-عام من دراسة تمديد مفتوحة لتجربة المرحلة الثالثة. الغدد الصماء، 57(1)، 156-165.

3. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... & مجموعة دراسة Pasireotide C2305. (2014). باسيروتيد مقابل العلاج المستمر بأوكتريوتيد أو لانريوتيد في المرضى الذين يعانون من ضخامة النهايات غير الخاضعة للرقابة بشكل كاف (PAOLA): تجربة عشوائية من المرحلة 3. ذا لانسيت للسكري والغدد الصماء، 2(11)، 875-884.

4. Kvols, LK, Oberg, KE, O'Dorisio, TM, Mohideen, P., de Herder, WW, Arnold, R.,... & Pless, M. (2012). يُظهر باسيروتيد (SOM230) الفعالية والتحمل في علاج المرضى الذين يعانون من أورام الغدد الصم العصبية المتقدمة المقاومة أو المقاومة للأوكتريوتيد LAR: نتائج دراسة المرحلة الثانية. السرطان المرتبط بالغدد الصماء، 19(5)، 657-666.

5. وولين، إي إم، جارزاب، بي، إريكسون، بي، والتر، تي، تومباناكيس، سي، مورس، إم إيه، ... & أوبيرج، ك. (2015). دراسة المرحلة الثالثة لإطلاق باسيروتيد طويل المفعول في المرضى الذين يعانون من أورام الغدد الصم العصبية النقيلية وأعراض السرطانات المقاومة لنظائر السوماتوستاتين المتاحة. تصميم الأدوية وتطويرها وعلاجها، 9، 5075.

6. Cives, M., Kunz, PL, Morse, B., Coppola, D., Schell, MJ, Campos, T., ... & Strosberg, JR (2015). المرحلة الثانية من التجربة السريرية لإطلاق باسيروتيد طويل المفعول في المرضى الذين يعانون من أورام الغدد الصم العصبية النقيلية. السرطان المرتبط بالغدد الصماء، 22(1)، 1-9.

7. سيلفرشتاين، جي إم (2016). ارتفاع السكر في الدم الناجم عن باسيروتيد في المرضى الذين يعانون من مرض كوشينغ أو ضخامة النهايات. الغدة النخامية، 19(5)، 536-543.

8. كويفاس-راموس، د.، و فليسيريو، م. (2014). باسيروتيد: علاج جديد للمرضى الذين يعانون من ضخامة النهايات. تصميم الأدوية وتطويرها وعلاجها، 8، 227-239.

9. ها شميد، وشوفر، ب. (2004). النشاط الوظيفي للSOM230 التناظري متعدد الروابط في الأنواع الفرعية لمستقبلات السوماتوستاتين البشرية المؤتلفة يدعم فائدته في أورام الغدد الصم العصبية. علم الغدد الصم العصبية، 80 (ملحق 1)، 47-50.

10. محمد، أ.، بلانشارد، إم بي، ألبرتيلي، م.، باربيري، ف.، برو، ت.، نيكولي، ب.، ... وديلبيرو، جيه آر (2014). التأثيرات المضادة للتكاثر باسيروتيد وأوكتريوتيد والاتجار بـ sst2 في ثقافات ورم الغدد الصم العصبية البنكرياسية البشرية. السرطان المرتبط بالغدد الصماء، 21(5)، 691-704.