ما هي آلية عمل باسيروتيد؟

باسيروتيد هو عقار أصلي بسيط من السوماتوستاتين والذي حظي باهتمام كبير في مجال أمراض الغدد الصماء بسبب خصائصه الدوائية الخاصة وتطبيقاته المتوقعة في الطب. وظائفه باعتبارها سيكلوهيكسابيبتيد هندسيًا عن طريق الارتباط وتنشيط مستقبلات السوماتوستاتين (SSTRs) في أنسجة الجسم المختلفة. في هذا الإدخال بالمدونة، سنبحث في نظام نشاط المنتج، ونقارنه مع نظائر السوماتوستاتين الأخرى ونرى كيف يتم تحقيق تأثيراته التصالحية من خلال تنظيمه لمسارات الإشارة النهائية وتقييده بـ SSTRs.

إن الحد من مستقبلات السوماتوستاتين (SSTR) وتفعيلها هو نظام العمل الأساسي للباسيروتيد. SSTRs هي مستقبلات مقترنة بالبروتين G (GPCRs) يتم توزيعها على نطاق واسع في جميع أنحاء الأنسجة المختلفة، بما في ذلك الجهاز المناعي، والبنكرياس، ومجموعة الجهاز الهضمي، والغدة النخامية. الأنواع الفرعية الخمسة من SSTRs هي SSTR1، SSTR2، SSTR3، SSTR4، وSSTR5. هناك قدرة فسيولوجية متميزة ونقل الأنسجة لكل من هذه الأنواع الفرعية.

يمتلك باسيروتيد مناطق قوة لـ SSTRs 1 و2 و3 و5. بالإضافة إلى ذلك، فإنه يمتلك العديد من الخصائص المقيدة. Optreotide و lanreotide، وهما نظيران إضافيان للسوماتوستاتين، على مستوى أساسي جدًا يرتبطان بـ SSTR2. تم قبوله وهو مقنع للغاية في إدارة حالات الغدد الصم العصبية المحددة مثل مرض كوشينغ وتضخم الأطراف نظرًا لحجمه الواسع الذي يحد من المستقبلات.

عندما يرتبط المنتج بـ SSTRs، فإنه يغير تنوع المستقبل، ويدعم بروتينات G ذات الصلة، وخاصة عائلة Gi/o، التي لا يمكنها مقاومة سم السعال الديكي. يتم التحكم في المادة الاصطناعية المعرضة لخطر تحسين AMP الحلقي (cAMP)، وهو إرسال ثانوي أساسي يتم سحبه مع عمليات خلوية مختلفة، عند بدء تشغيل بروتينات Gi/o.

يؤثر انخفاض باسيروتيد في مستويات cAMP بشكل عام على مادة خلايا الغدد الصم العصبية وتدفق الببتيد. يتم في الواقع تقليل انبعاث المادة الكيميائية الموجه لقشر الكظر (ACTH) من خلايا القشرة النخامية، وهو السبب الرئيسي للإفراط في إنتاج الكورتيزول في مرض كوشينغ، عن طريق المنتج. على غرار الطريقة التي ينظم بها تدفق هرمون النمو (GH) وعامل النمو الشبيه بالأنسولين (IGF-1) على الخلايا الجسدية، والتي يتم خلل تنظيمها في ضخامة النهايات، فإنه يرتبط بـ SSTR2 وSSTR3 وSSTR5.

يمكن أن يؤدي تقييد المنتج إلى SSTRs إلى ضبط تكاثر الخلايا وموت الخلايا المبرمج وإطلاق المادة. لقد ثبت أنه يوقف نمو الخلايا المتقدمة الأخرى، بما في ذلك تلك الناتجة عن سرطانات الغدد الصم العصبية، وأمراض الصدر والبروستاتا، والتطورات الضارة للغدد الصم العصبية، وأورام الغدة النخامية. يُعتقد أن هذا التأثير المضاد للتكاثر ناتج عن التعرف على دورة الخلية وموت الخلايا المبرمج بالإضافة إلى تقييد مسارات تحفيز عامل التقدم مثل مسارات البروتين كيناز (MAPK) والفوسفاتيديلينوسيتول 3- كيناز (PI3K) .

بالإضافة إلى ذلك، فقد ثبت أن تثبيط باسيروتيد لمثبطات SSTR له تأثير مناعي، مما يشير إلى أنه قد يكون أكثر فعالية كعلاج لبعض الحالات. مجموعة واسعة من الخلايا الآمنة، بما في ذلك الخلايا الوحيدة والخلايا الليمفاوية والبلاعم، تعبر عن SSTRs. يمكنه بدء SSTRs، والتي يمكنها تعديل قدرة الخلايا المقاومة وتغطية تكوين السيتوكينات الضارة.

ختاماً،باسيروتيدترجع التأثيرات المفيدة في المقام الأول إلى قدرته على الارتباط بمستقبلات السوماتوستاتين، وخاصة SSTR1، SSTR2، SSTR3، وSSTR5، عبر مجموعة متنوعة من الآليات، بما في ذلك التعديل المناعي، وتثبيط الانبعاثات الكيميائية، وموت الخلايا المبرمج، وتعديل النمو. ونتيجة لخصائصه الواسعة المقيدة للمستقبلات، فهو أكثر قابلية للتطبيق في علاج بعض مشاكل الغدد الصم العصبية. بهذه الطريقة، قد يكون مفيدًا في الحالات المختلفة التي تكون فيها SSTRs مقفلة مع التسبب في المرض.

عندما يرتبط باسيروتيد بمستقبلات السوماتوستاتين (SSTRs)، تحدث سلسلة من الأحداث الضعيفة التالية، والتي تتدخل في النهاية في التأثيرات العلاجية للدواء. هناك العديد من الناقلات والإنزيمات وعوامل التسجيل داخل الخلايا التي تتعامل مع مسارات العلامات المختلفة والمعقدة. سوف نقوم بفحص مسارات الإشارات الرئيسية لـ Pasireotide وتأثيراتها على آلية عمل الدواء في هذا القسم.

أحد معدّلات الإشارة الأساسية التي يستخدمها المنتج هو مسار AMP (cAMP) الدوري. كما ذكرنا سابقًا، فإنه يرتبط بـ SSTRs وينشط بروتينات Gi/o، مما يخفض مستويات cAMP داخل الخلايا ويمنع محلقة الأدينيل. يؤثر الانخفاض في cAMP بشكل أساسي على عمليات الخلايا المختلفة، بما في ذلك إطلاق المادة، وتضاعف الخلايا، ونطق الجودة.

إنه يخنق انبعاث ACTH و GH في خلايا الغدد الصم العصبية، على سبيل المثال، الكورتيكوتروبس النخامية والجسدية، عن طريق إعاقة إشارة cAMP. يتم تحقيق ذلك عن طريق تغيير المؤثرات النهائية المختلفة لـ cAMP، مثل البروتين كيناز A (PKA) والبروتينات التجارية التي يبدأها cAMP مباشرة (Epacs). لأنه يثبط PKA وEpacs، فإنه له تأثير على أنماط التعبير الجيني في هذه الخلايا بالإضافة إلى قمع تخليق الهرمونات وإطلاقه.

مسار آخر ضخم تم تغييره هو مسار بروتين كيناز (MAPK) المدفوع بالميتوجين. تم ربط مسار MAPK، وهو منظم رئيسي لتكاثر الخلايا، والتمايز، والبقاء على قيد الحياة، بالعديد من الاضطرابات الورمية والالتهابية. لقد ثبت أنه يرتبط بـ SSTRs، مما يمنع تنشيط كينازات Raf و MEK و ERK ومكونات مسار MAPK الأخرى.

في مجموعة متنوعة من الخلايا السرطانية، يتم تعزيز تأثيرات باسيروتيد المضادة للتكاثر وموت الخلايا المبرمج من خلال تثبيط مسار MAPK. على سبيل المثال، تبين أن إخفاء المنتج لعلامات MAPK يؤدي إلى قمع حركة دورة الخلية ويحفز موت الخلايا المبرمج في أورام الغدة النخامية، مما يؤدي إلى تثبيط النمو ونتائج سريرية. وبالمثل، فإن قدرة باسيروتيد على إبطاء نمو السرطان وتعزيز فعالية العلاجات المعتمدة الأخرى قد أعيقت بسبب قدرته على موازنة مسار MAPK في سرطانات الغدد الصم العصبية.

على الرغم من مسارات cAMP وMAPK، فإن تقييد باسيروتيد على SSTRs يمكن أن يوازن بطريقة مماثلة مسار فسفاتيديلينوسيتول كيناز (PI3K). تم ربط تنشيط مسار PI3K - وهو جهاز تحكم أساسي إضافي لتطور الخلايا، والهضم، والقدرة على التحمل - بمجموعة متنوعة من الأمراض والقضايا الأيضية. لقد ثبت أنه يثبط مسار PI3K في مجموعة متنوعة من أنواع الخلايا، بما في ذلك خلايا سرطان الغدد الصم العصبية وسرطان الغدة النخامية.

إن تنظيم المنتج لمسار PI3K له آثار كبيرة على تأثيراته الأيضية والمضادة للأورام. في أورام الغدة النخامية، على سبيل المثال، ثبت أن غلاف PI3K الذي يعلن أنه يعيد تصميم كفاية مثبطات mTOR، مما يؤدي إلى إخفاء نمو أكثر أهمية ويؤثر على النتائج السريرية. قد يكون لتثبيط المنتج لمسار PI3K في البنكرياس تأثيرات إضافية على هضم الجلوكوز وإطلاق الأنسولين، لكن العوامل الدقيقة تظل غامضة.

باسيروتيديمكن أن يؤثر ارتباط SSTRs على العمليات الخلوية الأخرى ومسارات الإشارة مثل إشارات الكالسيوم ونشاط القناة الأيونية وإعادة تنظيم الهيكل الخلوي. تساهم هذه التأثيرات المختلفة في تأثيرات المنتج المتعددة الجوانب في الأنسجة المختلفة وسياقات المرض.

يشكل التوازن بين مختلف مسارات وضع العلامات النهائية، بما في ذلك مسارات cAMP، وMAPK، وPI3K، مكون نشاط المنتج. نتيجة لتثبيط باسيروتيد لهذه المسارات، يتم إحداث عدد من التأثيرات الخلوية، بما في ذلك تغير في التمثيل الغذائي، وانخفاض في تكاثر الخلايا، وزيادة في موت الخلايا المبرمج، وانخفاض في إفراز الهرمونات. تتطلب فائدة باسيروتيد وتطوير علاجات جديدة لحالات الغدد الصم العصبية والمواقف الأخرى التي تلعب فيها SSTRs دورًا مهمًا فهمًا شاملاً للعلاقة المعقدة بين هذه المسارات الوخيمة ووظائفها الواضحة للأنسجة.

باسيروتيد هو واحد من العديد من الأدوية التي تعتبر نظائرها للسوماتوستاتين. أوكتريوتيد ولانريوتيد هما عضوان آخران في هذه المجموعة. وفي حين أن هذه العلاجات تشترك في بعض الصفات المماثلة في ترتيب عملها، إلا أن هناك اختلافات حاسمة تضعها جانبًا وتشكل أساس صورتها الداعمة الرائعة. في هذا الجزء، سنقوم بمقارنة نظام نشاط المنتج مع نظائر السوماتوستاتين الأخرى ومناقشة ما يمكن أن تعنيه هذه الاختلافات لتطبيقاتها السريرية.

إن الملامح التي تقيد المستقبلات للمنتج ونظائر السوماتوستاتين الأخرى هي التمايز الأساسي. يرتبط أوكتريوتيد ولانريوتيد، نظائر السوماتوستاتين من الجيل الأول، بشكل أساسي بـ SSTR2، مع تقارب أقل لـ SSTR3 وSSTR5. من ناحية أخرى، فهو يحتوي على نطاق أوسع بكثير من مواقع الربط وتقارب عالٍ لـ SSTR1 وSSTR2 وSSTR3 وSSTR5.

تتأثر كفاية المنتج التصالحية وعنصر النشاط بشكل كبير من خلال ملف تعريفه الواسع الذي يقيد المستقبلات. يمكن للباسيروتيد، على النقيض من نظائر السوماتوستاتين الأكثر تحديدًا، أن يمارس تأثيرات مثبطة أقوى وأكثر شمولاً على التفريغ الكيميائي وتطور السرطان من خلال التركيز على أنواع فرعية مختلفة من SSTR. في حالات مثل مرض كوشينغ وضخامة النهايات، حيث ترتبط أنواع فرعية مختلفة من SSTR بإمراض المرض، يكون هذا مهمًا بشكل خاص.

على سبيل المثال، تحتوي الأورام القشرية في مرض كوشينغ على مستويات مرتفعة من SSTR5، والذي لم يتم تحديده فعليًا بواسطة الأوكتريوتيد أو اللانريوتيد. إنه يثبط بشكل فعال إفراز ACTH ويعيد مستويات الكورتيزول إلى طبيعتها لدى عدد كبير من مرضى داء كوشينغ الذين فشلوا أو غير قادرين على الخضوع لعملية جراحية بسبب ارتباطه العالي بـ SSTR5. وقد تم إثبات هذه الجدوى المحسنة في الدراسات الأولية السريرية، حيث تفوق المنتج على العلاج المزيف والعلاجات السريرية الأخرى من حيث النتائج.

تعبر الأورام الجسدية الجسدية أيضًا عن العديد من أنواع SSTR الفرعية، بما في ذلك SSTR2 وSSTR3 وSSTR5، في ضخامة النهايات. على الرغم من أن الأوكتريوتيد واللانريوتيد يمكن أن يخفضا مستويات هرمون النمو وIGF-1 لدى العديد من الأشخاص المصابين بتضخم الأطراف، إلا أن هناك احتمال أن يصبح البعض مقاومًا للعلاج أو يتوقف عن تناوله معًا. تشير دراسة PAOLA إلى أن ملف الارتباط الأوسع للمستقبلات قد يساعد هؤلاء المرضى على التغلب على المقاومة وتحسين التحكم الكيميائي الحيوي.

قد يوفر ملف تعريف باسيروتيد الأكثر شمولاً لتقييد المستقبلات أيضًا فوائد فيما يتعلق بتأثيراته المضادة للتكاثر والمضادة للأورام، على الرغم من قدرته الأفضل على التحكم في الانبعاثات الكيميائية. من خلال التركيز على أنواع فرعية مختلفة من SSTR، يمكنه ضبط نطاق أكبر من مسارات الترحيب النهائية التي يتم رسمها من خلال تحسين الخلايا والمثابرة، على غرار مسارات MAPK وPI3K. قد يكون لهذا تأثير على مدى قدرته على تعزيز موت الخلايا المبرمج ووقف نمو الورم في كل من أورام الغدد الصم العصبية وغير العصبية.

على أية حال، من الضروري ملاحظة أن الشكل المحدد للمستقبل الأكبر للمنتج قد يكون مرتبطًا بالمثل مع ملف تعريف تأثير مصادفة آخر يبرز من نظائر السوماتوستاتين الأخرى. الفرق الأكثر وضوحًا هو زيادة خطر الإصابة بارتفاع السكر في الدم ومرض السكري لدى باسيروتيد. من المقبول أن يكون هذا نتيجة مباشرة لميل المنتج العالي لـ SSTR5، والذي يتم نقله في خلايا بيتا البنكرياسية ويتوقع جزءًا من إطلاق الأنسولين. عن طريق تثبيط إفراز الأنسولين، يمكن أن يسبب ارتفاع السكر في الدم أو يؤدي إلى تفاقمه، مما يستلزم مراقبة وإدارة مستويات السكر في الدم بعناية أثناء العلاج.

نظرًا لارتباطهما الأكثر تحديدًا بـ SSTR2، فإن الأوكتريوتيد واللانريوتيد، من ناحية أخرى، يتمتعان بمظهر استقلابي أكثر ملاءمة وأقل احتمالية للتسبب في ارتفاع السكر في الدم. مع الأخذ في الاعتبار حالة قياس نسبة السكر في الدم لدى المرضى وعوامل الخطر الأخرى، فإن هذا الاختلاف في ملفات التأثير قد يسهل اختيار السوماتوستاتين.

مع الأخذ في الاعتبار كل شيء،باسيروتيديختلف نظام نشاط SSTR عن نظائر السوماتوستاتين الأخرى بشكل أساسي بسبب تحيزه الأكثر وضوحًا للملامح المقيدة لمستقبلات SSTR1 وSSTR2 وSSTR3 وSSTR5. نظرًا لأنه يستهدف نطاقًا أوسع من أنواع SSTR الفرعية، فهو أكثر فعالية في التحكم في إفراز الهرمونات وتثبيط نمو الورم، خاصة عندما يتعلق الأمر بأنواع فرعية متعددة من SSTR. ومع ذلك، فإن التأثيرات الثانوية الواضحة للدواء، وخاصة المخاطرة المتزايدة لارتفاع السكر في الدم، تتأثر أيضًا بملف تعريفه الأكثر شمولاً الذي يقيد المستقبلات. يعد فهم هذه المؤهلات أمرًا صعبًا لاختيار السوماتوستاتين الأساسي الأكثر منطقية للمرضى الأفراد وتحديث نتائج العلاج مع تقييد التأثيرات المتعارضة.

1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... & Boscaro, M. (2012). 12-دراسة المرحلة الثالثة لمدة شهر عن الباسيروتيد في مرض كوشينغ. مجلة نيو إنجلاند الطبية، 366(10)، 914-924.

2. جاديلها، إم آر، برونشتاين، إم دي، برو، تي، كوكوليسكو، إم، فليسيريو إم، غيتيلمان إم، ... ومجموعة دراسة باسيروتيد C2305. (2014). باسيروتيد مقابل العلاج المستمر بأوكتريوتيد أو لانريوتيد في المرضى الذين يعانون من ضخامة النهايات غير الخاضعة للرقابة بشكل كاف (PAOLA): تجربة عشوائية من المرحلة 3. ذا لانسيت للسكري والغدد الصماء، 2(11)، 875-884.

3. كويفاس-راموس، د.، و فليسيريو، م. (2014). بروابط مستقبلات السوماتوستاتين ومقاومة العلاج في أورام الغدة النخامية. مجلة الغدد الصماء الجزيئية، 52(3)، R223-R240.

4. برونز، سي.، لويس، آي.، برينر، يو.، مينو-تتانغ، جي.، ويكبيكر، جي. (2002). SOM230: محاكي الببتيدوم السوماتوستاتين الجديد مع ارتباط مستقبل عامل تثبيط إطلاق السوماتوتروبين الواسع (SRIF) وملف تعريف مضاد للإفراز فريد من نوعه. المجلة الأوروبية للغدد الصماء، 146(5)، 707-716.

5. شميد، HA، وشوفتر، P. (2004). النشاط الوظيفي للSOM230 التناظري متعدد الروابط في الأنواع الفرعية لمستقبلات السوماتوستاتين البشرية المؤتلفة يدعم فائدته في أورام الغدد الصم العصبية. علم الغدد الصم العصبية، 80 (ملحق 1)، 47-50.

6. لاكروا، A.، Gu، F.، Gallardo، W.، Pivonello، R.، Yu، Y.، Witek، P.، ... & Boscaro، M. (2018). فعالية وسلامة باسيروتيد مرة واحدة شهريا في مرض كوشينغ: تجربة سريرية مدتها 12 شهرا. ذا لانسيت للسكري والغدد الصماء, 6(1), 17-26.

7. سيلفرشتاين، جي إم (2016). ارتفاع السكر في الدم الناجم عن باسيروتيد في المرضى الذين يعانون من مرض كوشينغ أو ضخامة النهايات. الغدة النخامية، 19(5)، 536-543.

8. Henry, RR, Ciaraldi, TP, Armstrong, D., Burke, P., Ligueros-Saylan, M., & Mudaliar, S. (2013). ارتفاع السكر في الدم المرتبط بالباسيروتيد: نتائج دراسة ميكانيكية على متطوعين أصحاء. مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريري, 98(8), 3446-3453.