تيانيبتينهو دواء مضاد للاكتئاب يأتي كمسحوق أبيض أو أبيض طعمه مر. له قابلية ذوبان جيدة ، وقابلية الذوبان في الماء 7.91 جم / لتر ، ولكنه غير قابل للذوبان في بعض المذيبات العضوية ، مثل الأسيتون ، والكلوروفورم ، وثنائي ميثيل سلفوكسيد. مستقر نسبيًا في الظروف الجافة والمظللة ، ولكنه عرضة للأكسدة والتحلل المائي في ضوء الشمس والظروف الرطبة. يجب تخزينها في بيئة محكمة الإغلاق ومظلمة وجافة. إنه دواء مضاد للاكتئاب له خصائص فيزيائية جيدة. لذلك ، من الأهمية بمكان دراسة تركيب المادة وتطبيقها.
تيانيبتين (حمض بوسبيرانيك) هو دواء مضاد للاكتئاب يحسن أعراض الاكتئاب عن طريق تعديل الناقلات العصبية والنشاط العصبي. يمكن تحضيره من خلال عدد من الطرق التركيبية المختلفة ، والتي سنشرحها بالتفصيل أدناه.
1. طريقة التوليف في الموقع:
تم تطوير هذه الطريقة في الأصل في عام 1980 بواسطة الكيميائي الفرنسي أنطوان نونكليرك. في هذه الطريقة ، يتم خلط محاليل حمض البنزويك (مركب متوفر بسهولة) وثيوفينيكاربالديهايد وتسخينها في وجود قاعدة لتكوين حمض البسببيرونيك. يتم الحصول على هذا التفاعل عن طريق تفاعل إضافة الحمض النووي (إضافة مقترنة) وتفاعل اللاكتون على كربونيل ثيوفين فورمالديهايد.
تيانيبتين دواء يستخدم لعلاج الاكتئاب. تتضمن طريقة التوليف في الموقع الخطوات الثلاث التالية:
1.1 يتفاعل حمض فثاليك مع أسيتال الأيزوبروبانول لتكوين ثنائي أيزوبروبيل أو أيزوبروبوكسي بنزوات (DPA).
معادلة التفاعل: حمض الفثاليك بالإضافة إلى 2- أيزوبروبانول → ثنائي أيزوبروبيل أو-أيزوبروبوكسي بنزوات بالإضافة إلى H2O *
أولاً ، أضف حمض الفثاليك والأيزوبروبانول إلى المفاعل ، واخلط جيدًا عن طريق التحريك والتسخين. ثم أضف محفز الأسيتال والمثبت ، ثم ارفع درجة حرارة التفاعل إلى 120 درجة ، وقم بإجراء التفاعل لمدة 4-6 ساعة. أخيرًا ، تم تبريد منتج التفاعل وترشيحه.
1.2 يتفاعل DPA مع أكسيد الإيثيلين لتوليد 4،5،6 ، 7- تتراهيدروبنزو [4،5] ديوكسولينيل -3 ، 5- حمض ثنائي أيزوبروبوكسي بنزويك (THB).
معادلة التفاعل: diisopropyl o-isopropoxybenzoate plus ethylene oxide → 4،5،6، 7- tetrahydrobenzo [4،5] dioxolyl -3، 5- diisopropoxy phenylbenzoic acid plus 2- isopropanol
قم أولاً بإضافة DPA وأكسيد الإيثيلين في غلاية التفاعل ، وقم بتسخينها إلى حوالي 80 درجة ، واستمر في التفاعل لمدة 5-6 ساعة. المنتجات سوف تتشكل تدريجيا. بعد اكتمال التفاعل ، يتم استخلاص المنتج أولاً باستخدام الأيزوبروبانول ، ثم يخضع المستخلص لاستخراج طبقات مع نسبة معينة من الماء للحصول على منتج THB.
1.3 في ظل وجود السيكلوبروبانون و 6- حمض أمينوكابرويك ، يخضع THB لعملية أسيل واختزال الكربونيل ونزع الكربوكسيل لتوليد تيانيبتين.
معادلة التفاعل: 4،5،6 ، 7- tetrahydrobenzo [4،5] dioxolinyl -3 ، 5- diisopropoxybenzoic acid plus cyclopropanone plus 6- aminocaproic acid plus H2SO4 → Tianeptine plus CO2 بالإضافة إلى H3PO4 بالإضافة إلى H2O
ضع أولاً كل THB وسيكلوبروبانون 6- وحمض أمينوكابرويك في غلاية التفاعل ، وأضف H2SO4 كمحفز. تمت زيادة درجة حرارة التفاعل إلى 80-85 درجة مئوية ، واستمر وقت التفاعل لمدة 6-8 ساعة حتى اكتمال التفاعل تمامًا. ثم يتم تبريد منتج التفاعل وتحييده وتصفيته وغسله وتجفيفه للحصول أخيرًا على منتج Tianeptine بدرجة نقاء عالية.
باختصار ، تتضمن طريقة التوليف في الموقع لـ Tianeptine خطوات متعددة مثل تفاعل الأسيتال وتفاعل أكسيد الإيثيلين والأسيل ، واختزال الكربونيل وتفاعل نزع الكربوكسيل. في عملية التحضير الفعلية ، من الضروري ضمان التحكم في ظروف التفاعل ، واستخدام المحفزات وتنقية المنتجات ، من أجل الحصول على منتجات Tianeptine عالية الجودة.
2. طريقة تصنيع جياكوميني:
مبدأ هذا التوليف هو تفاعل 5- كلورو ثيوفين -2- فورميل كلوريد مع برومو أسيتات لتوليد 5- كلورو -2- (2- برومو إيثوكسي) -ثيوفين. 5- Chloro -2- (2- برومو إيثوكسي) ثيوفين يتفاعل بعد ذلك مع بنزوات لإنتاج إيثيل 5- كلورو -2- (2- ميثوكسيفينيل) -بوتانسبيرونيت. يتحلل هذا المركب بالماء لإنتاج تيانيبتين.
طريقة Giacomini الاصطناعية هي نوع من الطرق الاصطناعية التي يشيع استخدامها في Tianeptine ، ومبدأ التفاعل الكيميائي لها على النحو التالي:
1. في وجود حمض الكبريتيك ، 2 ، 5- يتفاعل ثنائي ميثيلانيلين مع بيركربونات البوتاسيوم لتكوين كيتون ثنائي ميثيل أريل.
2. تفاعل Knoevenagel المتكثف لـ dimethylaryl ketone و thiadiazole تحت تحفيز حمض الكبريتيك يعطي 7- (2، 5- dimethylphenyl) -3- thiadiazolyl -2- butenoic acid.
3. 7- (2 ، 5- ثنائي ميثيل فينيل) -3- ثياديازول -2- يخضع حمض البوتينويك لتقليل الهدرجة في وجود بوروهيدريد الصوديوم لتوليد تيانيبتين.
خطوات تركيبية:
(1) تخليق ثنائي ميثيل أريل كيتون:
(1.1) ضع 2 ، 5- ثنائي ميثيلانيلين وبوكربونات البوتاسيوم في دورق تفاعل ، أضف كمية صغيرة من حامض الكبريتيك ، وحرك الخليط.
(1.2) أضف كمية كبيرة من حامض الكبريتيك وتفاعل لمدة ساعتين تحت التحكم في درجة الحرارة. يجب الحفاظ على درجة حرارة التفاعل عند حوالي 0 درجة إلى 5 درجات. بعد التفاعل ، يتم الحصول على راسب عشبي أخضر عن طريق الترشيح.
(1.3) تمت إضافة الراسب إلى الكلوروفورم ، وأعيد بلورته بالإيثانول للحصول على بلورات بيضاء تشبه الإبرة. بعد الترشيح والتجفيف ، يتم الحصول على منتج ثنائي ميثيل أريل كيتون.
(2) تخليق 7- (2 ، 5- ثنائي ميثيل فينيل) -3- ثياديازوليل -2- حمض البوتينويك:
(2.1) أضف ثنائي ميثيل أريل كيتون وثياديازول إلى سيكلوهكسان وحرك المزيج.
(2.2) أضف كمية كبيرة من حامض الكبريتيك وتفاعل عند 40 درجة لمدة 30 دقيقة. بعد التفاعل ، يبرد إلى درجة حرارة الغرفة ، يضاف البروم بشكل منفصل ، ويتفاعل مرة أخرى عند 40 درجة لمدة ساعة واحدة. بعد اكتمال التفاعل ، يتم الحصول على طبقة كربونات صوديوم حمراء.
(2.3) تمت ترشيح طبقة كربونات الصوديوم الحمراء للحصول على ناتج حمض 7- (2 ، 5- ثنائي ميثيل فينيل) -3- ثياديازول -2- بوتينويك.
(3) توليف تيانيبتين:
(3.1) يضاف 7- (2 ، 5- ثنائي ميثيل فينيل) -3- ثياديازوليل -2- حمض البوتينويك وبوروهيدريد الصوديوم إلى الإيثانول ويقلب المزيج.
(3.2) عند درجة حرارة الغرفة ، يضاف ثنائي كلورو ميثان ببطء إلى محلول التفاعل تحت التحريك المستمر ، ويتفاعل لمدة ساعتين. يجب أن يستمر التسخين أثناء العملية لضمان تقدم التفاعل.
(3.3) بعد اكتمال التفاعل ، يضاف حمض الهيدروكلوريك المخفف بالتنقيط إلى الرقم الهيدروجيني 2. يتم استخلاص الطبقة العضوية باستخدام n-hexane ، وتكررت عملية الاستخلاص عدة مرات لإزالة الشوائب. بعد ذلك ، تتم إزالة المذيب بالترشيح للحصول على منتج Tianeptine.
3 - طريق لوندبيك:
مادة البداية لمسار Lundbeck هي 2- (4- فلوروفينيل) حمض بروبانويك ، الذي يتم تصنيعه عن طريق تفاعلات إعادة ترتيب وتفاعلات مع 5- الميثيل -2- (4- فلوروفينيل) -4- فينيل-إيثيل 4 ، 5- ثنائي هيدروثيوفين -3- كربوكسيلات. بعد ذلك ، يتم هدرجة إيثيل الكربوكسيل لإنتاج إيثيل 5- ميثيل -2- (4- فلوروفينيل) -4- فينيل -4 ، 5- ثنائي هيدروثيوفين {{16 }} هيدروكسي أسيتات. يخضع جلايكولات الإيثيل هذا للدوران تحت ظروف قلوية لإنتاج تيانيبتين.
4. ألكسندر ماكلاي ويليامز:
تعتمد هذه الطريقة على تفاعلات الكربونيل. أولاً ، يخضع 1 ، 4- بيوتانيديول ديبروبيونات و 3- أمينو -5- بروموثيوفين لتفاعل تكثيف في وجود DMF. بعد ذلك ، يتم معالجة المركب الذي تم الحصول عليه بعد نزع الحماية بحمض البنزويك في وجود كربونات البوتاسيوم. أخيرًا ، يخضع هذا المنتج للتحلل المائي واللبنة تحت ظروف قلوية لإنتاج تيانيبتين.
5. طريقة تخليق Rao S.Rabaka:
في هذه الطريقة ، يتفاعل 5- برومو -2- ثيوفين برتقالي مع كلوريد السلفونيل لتوليد 5- برومو -2- سلفونيل كلوروثيوفين. ثم يتفاعل هذا المركب مع حمض البنزويك في DMF لإعطاء 5- benzoyloxy -2- sulfonylchlorothiophene. ثم يتفاعل مع إيثيلين ديامين عند درجة حرارة عالية لتكوين ملح الصوديوم في تيانيبتين.
لخص:
Tianeptine هو دواء قوي مضاد للاكتئاب يستخدم على نطاق واسع في جميع أنحاء العالم. تحتوي الطرق الاصطناعية الخمس المقدمة أعلاه على مصادر مختلفة للوسائط وظروف التفاعل ، ولكل منها مزاياها وعيوبها. من بينها ، طريقة التوليف في الموقع لها تفاعلات بسيطة ومواد خام سهلة الحصول عليها ؛ الجودة المتوسطة لطريق Lundbeck عالية نسبيًا ، والعائد منخفض ، ويتم توليد كمية كبيرة من النفايات ؛ تكمن الصعوبة الرئيسية لمسار التوليف لألكسندر ماكلاي ويليامز في رد الفعل متعدد الخطوات ؛ طريقة تركيب Rao S.