منتجان رئيسيان لمكافحة-الشيخوخة: NAD+ وMOTS-C

NAD+ هو أحد الإنزيمات المساعدة الأكثر أهمية داخل الخلايا، حيث يتكون تركيبه الجزيئي من اتصال النيكوتيناميد ونيوكليوتيدات الأدينين عبر رابطة فوسفوديستر. في استقلاب الطاقة، يقبل NAD+ ذرات الهيدروجين خلال دورة حمض ثلاثي الكربوكسيل في التنفس الهوائي لتكوين NADH. ثم ينقل بعد ذلك الإلكترونات إلى الأكسجين عبر سلسلة الميتوكوندريا التنفسية، مما يؤدي في النهاية إلى توليد ATP-"عملة الطاقة" للخلايا. وإذا تعطلت هذه العملية، تواجه الخلايا أزمة طاقة تؤدي إلى تدهور وظيفي.

تنخفض مستويات NAD+ بشكل كبير مع تقدم العمر. تشير الدراسات إلى أنه على الرغم من أن البشر يمتلكون ما يقرب من 6-8 جرام من NAD+ في سن 20 عامًا، فإن هذا ينخفض ​​إلى أقل من 2 جرام بحلول عمر 60 عامًا. ويتسبب هذا الانخفاض بشكل مباشر في خلل في الميتوكوندريا، وتلف الحمض النووي المتراكم، وزيادة الاستجابات الالتهابية، مما يؤدي في النهاية إلى ظهور أمراض مرتبطة بالعمر مثل متلازمة التمثيل الغذائي، واضطرابات التنكس العصبي، وأمراض القلب والأوعية الدموية.

حاليًا، يتم رفع مستويات NAD+ بشكل أساسي من خلال ثلاث طرق:
مكملات السلائف: يمكن تحويل جزيئات السلائف مثل NMN وNR (ريبوسيد النيكوتيناميد) مباشرة إلى NAD+ بواسطة الخلايا. ومن بين هذه العناصر، أصبح NMN المكمل الرئيسي نظرًا لتوافره البيولوجي العالي وملف الأمان الممتاز.
تثبيط الاستهلاك: إن إنزيم CD38 هو المستهلك الأساسي لـ NAD+، ويزداد نشاطه بشكل ملحوظ مع تقدم العمر. يمكن لمثبطات CD38 مثل كيرسيتين وأبيجينين أن تقلل من هذا الاستنزاف غير الفعال لـ NAD+.

MOTS-c عبارة عن 16-ببتيد من الأحماض الأمينية مشفر بواسطة الحمض النووي للميتوكوندريا، بالتسلسل MRWQEMGYIFYPRKLR. باعتبارها ببتيد إشارة الميتوكوندريا، تعبر MOTS-c غشاء الخلية لتنظيم التعبير الجيني في النواة بشكل مباشر. تتضمن آليته الأساسية تنشيط مسار AMPK (بروتين كيناز المنشط بأدينوزين أحادي الفوسفات)، وتعزيز حساسية الأنسولين، وتحسين استقلاب الجلوكوز والدهون.

يُظهر MOTS-c تأثيرات متعددة الأوجه في تنظيم التمثيل الغذائي:
استقلاب الجلوكوز: من خلال تحفيز تراكم AMP التناظري AICAR، فإنه ينشط AMPK، ويعزز امتصاص الجلوكوز في العضلات الهيكلية، ويخفض مستويات الجلوكوز في الدم. أظهرت الدراسات التي أجريت على الحيوانات أن حقن MOTS-c تقلل نسبة الجلوكوز في الدم بنسبة 40% لدى الفئران المصابة بداء السكري.
استقلاب الدهون: تمنع MOTS-c تخليق الأحماض الدهنية، وتعزز أكسدة الأحماض الدهنية -، وتقلل من تراكم الدهون. في نماذج الفئران السمينة، أدى العلاج بـMOTS-c لمدة 8 أسابيع إلى فقدان الوزن بنسبة 15% وانخفاض محتوى الدهون بنسبة 22%.

تنخفض مستويات MOTS-c بشكل ملحوظ مع تقدم العمر، ويرتبط نقصها ارتباطًا وثيقًا بالأنماط الظاهرية للشيخوخة مثل مقاومة الأنسولين، والتدهور المعرفي، وضمور العضلات. تؤدي استعادة مستويات MOTS-c إلى عكس هذه الأنماط الظاهرية:
حماية الأعصاب: تعبر MOTS-c حاجز الدم-الدماغي، وتمنع موت الخلايا المبرمج للخلايا العصبية، وتحسن الوظيفة الإدراكية في الفئران المصابة بمرض الزهايمر.
تجديد العضلات: يعمل MOTS-c على تنشيط مسار mTOR لتعزيز تكاثر الخلايا الجذعية العضلية، مما يخفف من ضمور العضلات- المرتبط بالعمر.
تمديد طول العمر: في نماذج الديدان الخيطية، يعمل الإفراط في التعبير عن MOTS{0}}c على إطالة العمر بنسبة 20%؛ في دراسات الفئران، أدى العلاج بـMOTS-c إلى زيادة عمر الذكور بأكثر من 10%.