سائل ماربوفلوكساسين

جيراز الحمض النووي البكتيري، المعروف أيضًا باسم توبويسوميراز من النوع الثاني، هو إنزيم رئيسي في عمليات تكرار ونسخ الحمض النووي البكتيري، مع وحدتين فرعيتين A وB. يعمل مابوفلوكساسين بشكل رئيسي على الوحدة الفرعية A من الإنزيم، مما يثبط نشاط جيراز الحمض النووي البكتيري عن طريق توليد مركب ثلاثي من الحمض النووي، وتوبويسوميراز، وأدوية الكينولون. يعطل هذا التأثير التكاثر والنسخ الطبيعي للحمض النووي البكتيري، ويمنع تخليق الحمض النووي، ويمنع الخلايا البكتيرية من الانقسام والتكاثر بشكل طبيعي، مما يؤدي في النهاية إلى موت البكتيريا.

في البكتيريا سالبة الجرام، يكون جيراز الحمض النووي هو الهدف الرئيسي للمابوفلوكساسين. على سبيل المثال، بالنسبة لمعظم الإشريكية القولونية، والكلبسيلا الرئوية، والمتقلبة الرائعة، وغيرها من الإشريكية القولونية، يمكن أن يثبط المابوفلوكساسين بشكل فعال نشاط جيراز الحمض النووي الخاص بهم، ويمنع تكرار الحمض النووي البكتيري، ويمارس تأثيرًا قويًا مبيد للجراثيم. يمكن للمابوفلوكساسين أيضًا تحقيق تأثيرات مضادة للجراثيم ضد الباستوريلا ملتوسيدا عن طريق تثبيط جيراز الحمض النووي الخاص بها.

2. تثبيط البكتيريا من النوع الرابع توبويزوميراز

بالإضافة إلى النوع الثاني من توبويسوميراز، فإن المابوفلوكساسين له أيضًا تأثير مثبط على النوع الرابع من توبويزوميراز في الخلايا البكتيرية. يلعب التوبويزوميراز من النوع الرابع أيضًا دورًا مهمًا في استقلاب الحمض النووي البكتيري، ويتداخل تثبيطه بواسطة المابوفلوكساسين مع الوظائف الفسيولوجية الطبيعية للحمض النووي البكتيري، مما يعزز تأثيره المضاد للبكتيريا. هذا التأثير المثبط على العديد من التوبويزوميرات يجعل النشاط المضاد للبكتيريا للمابوفلوكساسين أكثر شمولاً وفعالية ضد البكتيريا.

يتمتع مابوفلوكساسين بنطاق واسع مضاد للجراثيم وهو فعال ضد طيف واسع من البكتيريا إيجابية الجرام (خاصة المكورات العنقودية)، والبكتيريا سالبة الجرام (مثل الإشريكية القولونية، والسالمونيلا التيفيموريوم، والعطيفة الصائمية، والبكتيريا الليمونية الفروندية، والأمعائية المذرقية، والسيراتيا مارسيسينس، ومورجان ستانلي، والمتقلبة الرائعة، والشيجلا النيابة. Actinobacillus pleuropneumoniae، Bordetella bronchiseptica، Pasteurella multocida، Klebsiella spp.، Haemophilus spp.، إلخ) والميكوبلازما.

بالمقارنة مع الأدوية المضادة للبكتيريا الأخرى، فإن آلية عمل المابوفلوكساسين المضادة للبكتيريا مختلفة، لذا فإن احتمالية المقاومة المتصالبة ضئيلة جدًا، خاصة مع المضادات الحيوية غير الفلوروكينولون. على سبيل المثال، بعض البكتيريا المسببة للأمراض التي طورت مقاومة جزئية للأدوية الإريثروميسين واللينكومايسين والكلورامفينيكول والدوكسيسيكلين وأدوية السلفوناميد، مثل المكورات العنقودية الذهبية، لا تزال حساسة للسيبروفلوكساسين. وذلك لأن الآلية الفريدة المضادة للبكتيريا في المابوفلوكساسين تسمح له بممارسة تأثيراته المضادة للبكتيريا بشكل فعال دون أن يتأثر بآليات المقاومة لهذه الأدوية.

4. مظهر من مظاهر التأثير المضاد للبكتيريا

يمكن لمابوفلوكساسين أن يقتل البكتيريا بسرعة من خلال الآلية المضادة للبكتيريا المذكورة أعلاه. يمكن أن تسبب البكتيريا الحساسة الوفاة خلال 20 إلى 30 دقيقة بعد التعرض لها. في التطبيق السريري، يمكن استخدام ماربوفلوكساسين لعلاج مجموعة متنوعة من الأمراض المعدية الحيوانية التي تسببها البكتيريا الحساسة، مثل التهابات الجلد العميقة والسطحية، والتهابات المسالك البولية في الكلاب، والتهابات الجلد والأنسجة الرخوة في القطط، والتهابات الجهاز التنفسي العلوي الحادة، والتهاب الضرع البقري والأغنام، والتهاب الضرع الخنزيري والتهاب الرحم بدون متلازمة الحليب.

الطريقة الأولى: طريق التوليف باستخدام 2،3-ثنائي فلورو-6-نيتروفينول كمادة خام

1. نظرة عامة على خطوات التوليف
بدءًا من 2,3-ثنائي فلورو-6-نيتروفينول، تم إخضاعه أولاً لتخفيض الهدرجة الحفزية، ثم تفاعل مع ثنائي إيثيل إيثوكسي ميثيل مالونات (EMME) للحصول على N - (2-هيدروكسي-3,4-ثنائي فلورو فينيل) أزوميثيلين بروبان ثنائي إيثيل إستر. لم يتطلب هذا المنتج تنقية وتم إخضاعه لتفاعل التدوير Gould Jacobs وحماية الهيدروكسيل للحصول على إيثيل 6,7-difluoro-4-hydroxy-8benzyloxy-3-quinolinecarboxylate. بعد ذلك، تحت تأثير الكاشف الأميني O - (2،4-دينيتروفينيل) هيدروكسيلامين، يتم نيتروجينه في الموضع 1، تليها الحماية الأمينية، والتحلل المائي للبنزيل الهدرجة، وإزالة الحماية للحصول على الوسيط 6. يتم تدوير الوسيط 6 مع بوليفورمالدهيد للحصول على الوسيط 7، والذي يمكن تحضيره بطريقتين: أولاً، يمكن تكثيف الوسيط 7 مباشرة مع N- ميثيل بيبرازين إلى الحصول على مابوفلوكساسين. ثانيًا، يتفاعل 7 أولاً مع إستر حمض ثلاثي بوتيل بورونيك لتكوين مخلب، ثم يتكثف مع بيبرازين الميثيل للحصول على مابوفلوكساسين.

2. خصائص طرق التوليف
يحتوي هذا المسار على خطوات متعددة، وإنتاجية إجمالية منخفضة، وكاشف الأمين O - (2,4-دينيتروفينيل) هيدروكسيلامين عرضة للانفجار، مما يجعله مناسبًا فقط للتحضير على نطاق صغير - في المختبر وليس له أي قيمة صناعية. في الأبحاث المختبرية، يمكن استخدام هذا الطريق لاستكشاف ودراسة آلية عملية تصنيع المابوفلوكساسين، ولكن بسبب مشكلات السلامة والإنتاجية، فمن الصعب تلبية احتياجات الإنتاج على نطاق واسع.

الطريقة 2: طريق التوليف باستخدام حمض 2،3،4،5-رباعي فلوروبنزويك كمادة خام

1. نظرة عامة على خطوات التوليف
تفاعل كلورة الأسيل: بدءاً من حمض رباعي فلوروبنزويك 2،3،4،5، يتم الحصول على المنتج الوسيط 9 من خلال كلورة الأسيل.
مسار التفاعل اللاحق الأول: يمكن أن يتفاعل المنتج الوسيط 9 مع 3- ثنائي ديالكيل أمينو إيثيل أكريليت ثم يخضع لتبادل أمين للحصول على المنتج الوسيط 10؛ يمكن أيضًا الحصول على المنتج الوسيط 10 عن طريق التكثيف مع 3- (N- ميثيل هيدرازيد) إستر إيثيل حمض الأكريليك (17) في محلول إيثانول مغنيسيوم/ أسيتات إيثيل. يمكن أيضًا أسلت المنتج الوسيط 9 باستخدام ثنائي إيثيل مالونات ونزع الكربوكسيل باستخدام حمض التولوين سلفونيك p- باستخدام الطرق التقليدية. يمكن تكثيفه مع ثلاثي إيثيل أورثوفورمات في وجود أنهيدريد الأسيتيك للحصول على بديل إيثوكسي بنزويل إيثيل أكريليت (11)، والذي يتم بعد ذلك تبادله مع أمين للحصول على المنتج الوسيط 10. يخضع المنتج الوسيط 10 لتفاعل الاستبدال المحب للنواة داخل الجزيئات ودورة للحصول على المنتج الوسيط 12. يتم تكثيف المنتج الوسيط 12 مع N- ميثيل بيبرازين ويتم تحلله مائيًا في محلول KOH مركز لمدة 72 ساعة للحصول على المنتج الوسيط 13. يخضع المنتج الوسيط 13 للدورة في محلول الفورمالديهايد/حمض الفورميك لتكوين ملح، والذي يتم بعد ذلك تحييده باستخدام ماء الأمونيا للحصول على مابوكلوكساسين.

مسار التفاعل اللاحق 2: يتم الحصول على المنتج الوسيط 14 عن طريق تدوير المنتج الوسيط 11 من خلال تبادل الأمينات تحت تأثير NaF؛ بدلاً من ذلك، يمكن الحصول على المنتج الوسيط 14 عن طريق إزالة مجموعة الألدهيد من المنتج الوسيط 12. يمكن أيضًا تحضير المنتج الوسيط 14 بطريقتين: أولاً، يتم الحصول على المنتج الوسيط 15 بواسطة تفاعل N-هيدروكسي ميثيل، ثم يتم تكثيفه وتحويله إلى منتج وسيط 7 في محلول فلوريد رباعي هيدروفوران/رباعي بيوتيل الأمونيوم، وأخيرًا استبداله بـ N- ميثيل بيبرازين إلى الحصول على مابوفلوكساسين. الطريقة الثانية هي إجراء البيبرازين أولاً ثم التفاعل مع هيدريد الصوديوم/كحول البنزيل للحصول على المنتج الوسيط 16، والذي يتم تحلله مائيًا ثم تدويره مع الفورمالديهايد للحصول على مابوفلوكساسين.

2. خصائص طرق التوليف
تشير الأدبيات إلى أن إجمالي العائد من المنتج الوسيط 5 إلى المنتج الوسيط 9، ومن ثم إلى المنتجات الوسيطة 11 و10 و12 و13 و1 يمكن أن يصل إلى 32%، وهو ما له قيمة صناعية. يمكن لهذا المسار تصنيع مابوفلوكساسين بشكل فعال من خلال سلسلة من التفاعلات الكيميائية ذات إنتاجية عالية نسبيًا، مما يجعله مناسبًا للإنتاج-على نطاق واسع. في الإنتاج الفعلي، يمكن اختيار مسارات التفاعل اللاحقة المناسبة لتحضير المابوفلوكساسين وفقًا لظروف ومتطلبات الإنتاج المحددة.

3. تحسين عملية التوليف
نظرة عامة على خطوات التوليف
بدءًا من إيثيل 6,7,8-ثلاثي فلورو-1,4-ثنائي هيدرو-1- (N- ميثيل فورماميد) -4-أوكسو-3-كينولين كاربوكسيلات، تم تحضير مابوفلوكساسين الخام عن طريق الاقتران، وإزالة الهيدرات، ودورة مثيلة إيشويلر كلارك، وتم تكريره أخيرًا للحصول على مابوفلوكساسين. أثناء عملية التوليف، يتم تنفيذ اقتران N-ميثيلبيبرازين وتفاعل الديالدهيد في وقت واحد، مما يؤدي إلى تخليق تفاعل من خطوة واحدة دون الحاجة إلى خطوات وسيطة للفصل والتنقية.

4. خصائص طرق التوليف
يتميز مسار العملية هذا بتكاليف منخفضة للمواد الخام، وعمليات آمنة وصديقة للبيئة، وينتج منتجات ذات جودة وأداء ممتازين مقارنة بالمنتجات المماثلة. لديها طلب كبير في السوق والقدرة التنافسية القوية. تعمل عملية التوليف المحسنة هذه على تبسيط عملية الإنتاج، وتقليل تكاليف الإنتاج، وتحسين جودة المنتج والقدرة التنافسية في السوق، وهو أمر ذو أهمية كبيرة -لإنتاج واستخدام مابوفلوكساسين على نطاق واسع.

الطريقة الثالثة: طريق اصطناعي آخر يبدأ من حمض رباعي فلوروبنزويك

1. نظرة عامة على خطوات التوليف
التخليق الوسيط: بدءًا من حمض رباعي فلوروبنزويك، يتم الحصول على إستر إيثيل حمض الأكريليك 3- (ميثيلبنزيلامينو) -2- (2،3،4،5-رباعي فلوروبنزويل) من خلال الأسيلة، وإضافة مايكل، وتفاعلات الاستبدال المحبة للنواة؛ ثم يحدث تبادل الأمين وتفاعل التدوير لتوليد إستر إيثيل حمض الكينولين كاربوكسيليك الوسيط 6،7،8-ثلاثي فلورو-1،4-ثنائي هيدرو-1- (N-ميثيل فورماميد) -4-أوكسو-3-كينولين كربوكسيليك.
تخليق مابوفلوكساسين: يتم استبدال الوسيط بـ N- ميثيل بيبرازين للحصول على إيثيل 6,8- ثنائي فلورو-1,4-ثنائي هيدرو-1- (N-ميثيل فورماميد) -7- (4-ميثيل-1-بيبيرازين) -4-أوكسو-3-كينولينات، والذي يتم بعد ذلك تحلله وتحويله إلى منتج مابوفلوكساسين.

2. خصائص طريقة التوليف:
أجرت هذه الورقة استكشافًا ودراسة تفصيلية لكل خطوة من خطوات التفاعل، وحصلت على ظروف التفاعل المثالية، ووضع أساس متين للإنتاج الصناعي للمابوفلوكساسين. تم تمييز المنتج المركب، الماربوكساسين، والوسائط الرئيسية الخاصة به بواسطة FT-IR، وDSC، و1H-NMR، على التوالي. في الوقت نفسه،سائل ماربوفلوكساسينتم اختباره وفقًا لمتطلبات دستور الأدوية الأوروبي، مما أثبت أن جودة منتج الماربوكساسين تلبي متطلبات دستور الأدوية الأوروبي. يضمن هذا المسار الاصطناعي جودة التوليف وجدوى الإنتاج الصناعي للمابوفلوكساسين من خلال البحث التفصيلي لحالة التفاعل واختبار الجودة.