مؤشرات حمض Ursodeoxycholic، المعروف أيضًا باسم 3A ، 7 - dihydroxy -5 - cholestan - 24-acid ، هو مركب عضوي. الصيغة الجزيئية C24H40O4 ، CAS 128-13-2 ، مسحوق أبيض ، رائحة ، طعم مرير. قابل للذوبان في الإيثانول ، غير قابل للذوبان في الكلوروفورم ؛ قابلة للذوبان بسهولة في حمض الأسيتيك الجليدي والذوبان في محلول هيدروكسيد الصوديوم. طبيا ، يتم استخدامه لزيادة إفراز الأحماض الصفراوية وتغيير تكوين الصفراء ، مما يقلل من الدهون في الكوليسترول والكوليسترول في الصفراء ، وهو مفيد للذوبان التدريجي للكوليسترول في أحجار البحر. المنتج السريري لهذه المادة مناسب لأحجار الكوليسترول المرارة ، والتي يجب أن تكون أحجارًا يمكن اختراقها بواسطة الأشعة السينية ، ويجب أن تكون وظيفة تقلص المرارة طبيعية ؛ أمراض الكبد ذات الصلة بالركود الصفراوي (مثل تليف الكبد الصفراوي الأولي) ؛ التهاب المعدة الصفراء.
|
صيغة كيميائية |
C24H40O4 |
|
كتلة دقيقة |
392 |
|
الوزن الجزيئي |
393 |
|
m/z |
392 (100.0%), 393 (26.0%), 394 (2.7%) |
|
تحليل عنصري |
C, 73.43; H, 10.27; O, 16.30 |
|
|
|
علم الصيدلة وعلم السموم
الاسترخاء في العضلات العاصرة Oddi له تأثير شرياني.
قلل من دهون الكبد ، وزيادة نشاط بيروكسيديز الكبد ، وتعزيز تراكم جليكوجين الكبد ، وتحسين قدرة الكبد على المقاومة والإزالة.
يمكن أن يقلل من تركيز الدهون الثلاثية في الكبد والمصل.
تمنع إفراز الإنزيمات الجهاز الهضمي والعصائر الهضمية.
أظهرت الدراسات الأجنبية أيضًا أن حمض Ursodeoxycholic له آثار مناعية في أمراض الكبد المزمنة ، مما يقلل بشكل كبير من التعبير عن مستضدات HLA من الدرجة الأولى في خلايا الكبد وتقليل عدد الخلايا التائية المنشطة. حمض Ursodeoxycholic أكثر فعالية في إذابة أحجار الكوليسترول في الجسم من حمض Chenodeoxycholic (CDCA).
علاج أمراض الكبد
مؤشرات حمض Ursodeoxycholic(3 ، 7 - dihydroxy -5 - حمض الكوليك ، UDCA) هو حمض ثنائي الهيدروكسي الذي يمثل 3 ٪ من إجمالي الصفراء البشري. تم تسميته لأول مرة على اسم شودا من جامعة أوك أوكاما في اليابان ، الذي عزلها عن الصفراء الصينية. في عام 1985 ، Leuschner et al. وجدت انخفاضًا في مستويات ترانساميناز المصل عند استخدامه لعلاج حصى المرارة مع التهاب الكبد. بعد ذلك ، أكدت العديد من الدراسات السريرية أن UDCA له تأثير علاجي محدد على بعض أمراض الكبد. يتم تقديم آلية العمل والتأثير العلاجي لفترة وجيزة على النحو التالي:
1. آلية العمل
يرتبط أمراض الكبد الناجم عن ركود الصفراوي بتراكم حمض تشينوديوكسيكوليك ، وحمض ديوكسيتشوليك ، وحمض الليثوشوليك ، والذي يسبب تلف خلايا الكبد بسبب تأثيره في التسلل. UDCA هو حمض الصفراء غير المائي السام غير- يمنع بشكل تنافسي امتصاص الأحماض الصفراوية السامة الداخلية في الدقاق. من خلال تنشيط شبكة الإشارة المكونة من أيونات الكالسيوم والبروتين كيناز C ، ومن خلال تنشيط كيناز البروتين النشط الانقسامي ، يتم تعزيز قدرة إفراز خلايا الكبد الصفراء ، مما يقلل من تركيز الأحماض الصفراوية المسعورة الداخلية في الخلايا الدموية والكبد ، مما يحقق تأثير Stasis المضاد للبلدان. يمكن لـ UDCA استبدال جزيئات حمض الصفراء السامة بشكل تنافسي على أغشية الخلايا والعضيات ، مما يمنع خلايا الكبد وخلايا القناة الصفراوية من التالف بسبب الأحماض الصفراوية الأكثر سمية.
الآثار المذكورة أعلاه تتجلى على وجه التحديد في:
(1) تأثير الحماية الخلوية.
يمكن لمجمعات UDCA أن تخفف بشكل كبير من تحلل الخلايا الناجم عن الأحماض الصفراوية مسعور في خلايا الكبد وتقلل من موت الخلايا المبرمج الناجم عن الأحماض الصفراوية السامة في الماوس المستزرعة والخلايا الكبد البشرية.
(2) تأثير تثبيت الغشاء.
يمكن أن تمنع UDCA التغيرات في نفاذية غشاء الميتوكوندريا الناجم عن الأحماض الصفراوية ، مما يعني أنه يمكن أن يمنع الأضرار التي لحقت بأغشية الميتوكوندريا ، والأغشية الطابق السفلي ، وأغشية القناة الصفراوية الصغيرة الناجم عن الأحماض الصفراء السامة من خلال تثبيت الغشاء.
(3) تأثير مضادات الأكسدة.
يمكن لـ UDCA أن تمنع تنشيط خلايا Kupffer الناتجة عن الأحماض الصفراوية السامة ، وزيادة مستويات الجلوتاثيون التي تحتوي على البروتينات في خلايا الكبد ، ومنع الأضرار المؤكسدة لخلايا الكبد.
(4) التأثير التنظيمي المناعي.
يمنع UDCA بشكل غير مباشر التأثير المحفز للأحماض الصفراوية مسعور ويؤدي مباشرة إلى تثبيط التعبير عن جينات مجمع التوافق النسيجي (MHC) من خلال تنشيط مستقبلات الجلوكورتيكويد.
2. التطبيق السريري
تليف الكبد الصفراوي الأساسي (PBC). PBC هو مرض كبد ركودتمي تدريجي مزمن يحدث بشكل أساسي في النساء المتوسطات - وقد يكون مرتبطًا بعوامل المناعة. باريس وآخرون. أجرت تجربة مع متوسط فاصل 4.5 سنوات بين الخزعات.مؤشرات حمض Ursodeoxycholicوجد أن UDCA يمكن أن يمنع بالفعل تطور التدريج النسيجي في PBC. في عام 1999 ، أنجولو وآخرون. ذكرت أنه في تجربة علاجية طويلة- (متوسط 6.6 سنوات) من UDCA لمرضى PBC غير التليف الكبدي ، تأخر ظهور تليف الكبد في مجموعة العلاج مقارنة بالمجموعة التي تتلقى علاجًا غير فعال. في معظم تجارب علاج UDCA ، تتراوح الجرعة المستخدمة من 13 إلى 15 ملليغرام لكل كيلوغرام يوميًا. وجدت دراستان حديثتان تهدف إلى استكشاف الجرعة المناسبة لـ UDCA أن جرعات تتراوح من 13 إلى 15 ملغ/كغ و 20-25 ملغ/كغ يوميًا أكثر فعالية من جرعات 10-15 ملغ/كغ أو أقل يوميًا. إن فعالية الجمع بين UDCA والميثوتريكسيت أو الكولشيسين في علاج PBC ليست متفوقة على استخدام UDCA وحده ؛ ولكن عندما يقترن مع بريدنيزون أو بريدنيزون بالإضافة إلى الآزويثوبرين ، فإن فعاليته في تحسين الالتهاب أفضل بكثير من استخدام UDCA وحده.
التهاب الصفراوات الصلبة الأولي (PSC). PSC هو مرض ركود خارجي نادر يتميز بتضيق وتمدد القنوات الصفراوية داخل الكبد. أظهرت تجربة تسيطر عليها التجربة الوهمية العشوائية المحتملين - التي تتكون من 105 مرضى مع متوسط مدة العلاج 2.2 سنة (UDCA يوميًا 13-15 ملغ/كغ) تحسن كبير في المؤشرات الكيميائية الحيوية ، مع عدم وجود تغييرات كبيرة في الأعراض السريرية وأنيولوجيا الكبد. ولكن من أجل تضيق القناة الصفراوية الواضحة ، فإن إضافة UDCA إلى العلاج بالمنظار يمكن أن يحسن تشخيص المرضى.
ركود صفراوي داخل الحمل (ICP). غالبًا ما يحدث ICP في وقت متأخر من الحمل ، حيث تكون الأعراض الرئيسية هي الحكة واليرقان ، والتي يمكن أن تؤدي إلى مضاعفات مثل الولادة المبكرة ، والإملاص ، والولادة. ويعتقد أنه مرتبط بزيادة هرمون الاستروجين في الجسم على أساس علم الوراثة. تضمنت 15 مريضًا محكمًا لعلاج UDCA لعلاج UDCA لعلاج UDCA لعلاج UDCA لعلاج UDCA لعلاج UDCA لعلاج UDCA. أظهرت مجموعة العلاج تحسنا في الحكة والكبد المؤشرات الكيميائية الحيوية ، و 8 نساء حامل (تلقي UDCA 1.0 جم/يوم) أنجبت في أو بالقرب من تاريخ الاستحقاق ؛ من بين 7 نساء حاملات عولجن بالعلاج الوهمي ، أنجبن 5 في 36 أسبوعًا من الحمل ، بما في ذلك الولادة الإملانية. لم يلاحظ أي آثار جانبية للأم أو الرضع خلال فترة العلاج. لذلك ، يبدو أن علاج UDCA لـ ICP فعال وآمن.
مرض الكبد الليفي المرارة (CF). كولوم بو وآخرون. مقارنة معالجة UDCA (15 ملغ/كغ يوميًا) مع مجموعة دواء وهمي بعد سنة واحدة في متابعة - Up Double - Pldense Panmo - تجربة محكومة تضم 55 مريضًا. ونتيجة لذلك ، تبين أن مجموعة العلاج أظهرت تحسينات كبيرة في الأعراض ، والحالة الغذائية ، والمؤشرات الكيميائية الحيوية ، وما إلى ذلك. ذكرت Vandermeeberg و Sullivan أن جرعات أعلى من UDCA (20 ملغ/كغ يوميًا) كانت أكثر فعالية من جرعات أقل (5-15 ملغ/كغ يوميًا).
التهاب الكبد المزمن C. في عام 2001 ، تم الإبلاغ عن العديد من التجارب الوهمية العشوائية - من UDCA مع انترفيرون ألفا لعلاج التهاب الكبد الوبائي المزمن. تحسنت المؤشرات الكيميائية الحيوية بعد العلاج ، ولكن إزالة فيروس التهاب الكبد الوبائي (HCV) - كان RNA غير فعال ، ولم يكن هناك أي تغيير في الخصائص النسيجية للكبد.
آخر. وقد أظهرت الدراسات أن UDCA جنبا إلى جنب مع السيكلوسبورين A والميثوتريكسيت يمكن أن يمنع الانسداد الوريدي والطعم الحاد - مقابل مرض مضيف - في علاج زرع نخاع العظم غير المتجانس. جرعة يومية من 15 ملغ/كغ UDCA يمكن أن تحسن من الأعراض والمؤشرات الكيميائية الحيوية لأمراض الكبد الوريدية العائلية العائلية ، والرتق الصفراوية ، وأمراض الكبد الكلية ذات الصلة بالتغذية الوريدية. كما تم إجراء بحث حول استخدام UDCA لعلاج أمراض الكبد الأخرى ، مثل مرض الكبد الكحولي ، غير- مرض الكبد الدهني الكحولي ، والدوري الصدري المتكرر داخل الكبد ، والتهاب الكبد الخلوي ، والتهاب الكبد الأوتوماتيكي.مؤشرات حمض Ursodeoxycholicالفعالية تحتاج إلى مزيد من التقييم.
الحماية العصبية ومضادة - الشيخوخة
مؤشرات حمض Ursodeoxycholic، كدواء تقليدي لعلاج أمراض الكبد والمرارة ، دخل تدريجياً في طليعة علم الأعصاب والبحث عن الشيخوخة في السنوات الأخيرة بسبب خصائصه الجزيئية الفريدة (حمض الصفراء المحبب ، السمية الخلوية المنخفضة) والآثار البيولوجية الواسعة. من تنظيم وظيفة الميتوكوندريا إلى تثبيط الالتهاب العصبي ، من القضاء على الخلايا الشيخوخة إلى تحسين التوازن الأيضي ، تتحول UDCA من "عقار محدد إلى أمراض الكبد" إلى "حامية النظام المتعددة-". في ما يلي ، من الاتجاهين الرئيسيين للحماية العصبية والشيخوخة- ، سنقوم بتحليل آلياتها المحتملة والأدلة قبل السريرية.
الحماية العصبية: آليات من الكبد إلى تمديد الدماغ
ينبع التأثير العصبي للحماية من UDCA من تنظيمه لمسار إشارات حمض الصفراء ، وظيفة الميتوكوندريا ، والالتهاب العصبي. تتماشى هذه الآليات مع الأدوار الأساسية في علاج أمراض الكبد ، لكن الأنسجة المستهدفة قد توسعت من الكبد إلى الجهاز العصبي المركزي.
حماية الميتوكوندريا: مكافحة أزمة الطاقة في الخلايا العصبية
تعتمد الخلايا العصبية بشكل كبير على الميتوكوندريا لإمداد الطاقة ، وخلل الوظيفي للميتوكوندريا هو سمة مرضية أساسية للأمراض التنكسية العصبية مثل مرض الزهايمر (AD) ومرض الشلل الرعاش (PD). UDCA يحسن وظيفة الميتوكوندريا من خلال المسارات التالية:
استقرار إمكانات الغشاء:يمكن لـ UDCA إدراج غشاء الميتوكوندريا ، مما يقلل من الزيادة في نفاذية الغشاء الناتجة عن الأحماض الصفراوية مسعور (مثل حمض ديوكسيتشوليك) ، وبالتالي الحفاظ على إمكانات الغشاء المستقرة ومنع إطلاق السيتوكروم C و CASCADE APOPOPTOTOTION.
تعزيز تخليق ATP:في نماذج AD ، يمكن لـ UDCA (50-100 ميكرون) استعادة نشاط مجمع الميتوكوندريا I ، وزيادة إنتاج ATP بنسبة 30 ٪ ، وتحسين إمدادات الطاقة العصبية.
تثبيط الإجهاد التأكسدي:ينظم UDCA أنشطة ديسموتاز الفائق أكسيد (SOD) والجلوتاثيون بيروكسيديز (GPX) ، مما يقلل من مستويات أنواع الأكسجين التفاعلية للميتوكوندريا وتقليل تلف الحمض النووي المؤكسد.
تثبيط الالتهاب العصبي: كسر الدورة الالتهابية المزمنة
الالتهاب العصبي هو محرك رئيسي للأمراض التنكسية العصبية ، ويتميز بالتنشيط المفرط للخلايا الدبقية الصغيرة وإطلاق العوامل الالتهابية pro - (مثل il - 1 ، tnf -). يمارس UDCA تأثيرات مضادة للالتهابات من خلال الآليات التالية:
تنظيم النمط الظاهري للخلايا الدقيقة:في نماذج PD ، يمكن لـ UDCA (25 ملغ/كغ/د ، التي تدار عن طريق الفم) تعزيز تحول microglia من نوع M2 الالتهابية ، مما يقلل من مستوى IL-6 في السوائل الذروة بنسبة 40 ٪.
تثبيط مسار NF - κB:يحجب UDCA تدهور IκB ، ويقلل من الإزاحة النووية للجينات NF - ، وبالتالي يمنع التعبير عن الجينات الالتهابية. في نماذج الماوس AD ، يقلل علاج UDCA من نشاط NF - κB في الحصين بنسبة 50 ٪ ويقلل من فقد الخلايا العصبية بنسبة 30 ٪.
تنظيم الأمعاء - محور الدماغ:يمكن أن يغير UDCA تكوين الكائنات الحية الدقيقة الأمعاء (زيادة وفرة - السلسلة الحمض الدهني - المنتجة للبكتيريا) ، وتقليل إدخال السموم الداخلية المعوية (مثل LPs) في الدماغ ، وتمنع الخلايا العصبية بشكل غير مباشر.
الأدلة قبل السريرية: من النماذج الحيوانية إلى التطبيقات البشرية المحتملة
نموذج AD: في الفئران المحورة وراثيا APP/PS1 ، بعد 6 أشهر من UDCA (100 ملغ/كغ/د ، الحقن داخل الصفاق) ، انخفض عدد لويحات في الدماغ بنسبة 35 ٪ ، وتحسن قدرة الذاكرة المكانية بشكل كبير.
نموذج PD:في MPTP - يمكن أن يحمي الفئران PD المستحثة ، UDCA (50 ملغ/كغ/د ، عن طريق الفم) حماية الخلايا العصبية الدوبامينية في النيجرا السوداء وتقليل درجات ضعف المحرك بنسبة 50 ٪.
نموذج السكتة الدماغية:في نماذج السكتة الدماغية الفئران ، يمكن لـ UDCA (200 ملغ/كغ ، حقن داخل الصفاق) أن يقلل من حجم احتشاء بنسبة 40 ٪ وتحسين درجات العجز العصبي.
على الرغم من أن UDCA لم تتم الموافقة عليه بعد للاستخدام في الأمراض العصبية ، إلا أن جامعة شيفيلد في المملكة المتحدة بدأت في تجربة سريرية للمرحلة الأولى (NCT04571820) لتقييم سلامة وتسامح UDCA في المرضى الذين يعانون من الحصار فوق النوكلي التدريجي (PSP) ، وتوفير بيانات الإنسان العليا.
anti - الشيخوخة: استهداف التخليص وإعادة برمجة الخلايا السنوية
إن تراكم الخلايا الشيخوخة (الخلايا السنوية) هو الآلية الأساسية للانخفاض الوظيفي للأنسجة ، ويمكن للعوامل الالتهابية (SASP) التي تفرز من قبلها أن تدفع التهاب مزمن النظامية وشيخوخة الأعضاء. يعرض UDCA مضادًا لـ - إمكانات الشيخوخة من خلال الحث الانتقائي لموت الخلايا المبرمج للخلايا السنوية وتحسين توازن التمثيل الغذائي.
التخلص الانتقائي للخلايا السنوية: استهداف مسار موت الخلايا المبرمج للميتوكوندريا
يمكن أن تحفز UDCA على وجه التحديد موت الخلايا المبرمج للخلايا السنوية مع عدم وجود تأثير كبير على الخلايا الطبيعية. ترتبط الآلية بضعف الميتوكوندريا في الخلايا السنوية:
تنشيط BAX/BAK: يمكن أن يزيد UDCA (20-50 ميكرومتر) من التعبير عن بروتينات BAX/BAK في الخلايا الليفية السنوية ، مما يعزز نفاذية الغشاء الخارجي للميتوكوندريا (MOMP) ، وإطلاق السيتوكروم C وتفعيل caspase-3 ، مما يؤدي إلى ظهور apoptososis في النهاية.
ROS - المعتمدة: الخلايا السنوية في "الإجهاد التأكسدي قبل الحالة المنشطة-" بسبب زيادة إنتاج الميتوكوندريا ROS. يزيد UDCA من مستوى ROS إلى العتبة ، مما يؤدي إلى إشارة موت الخلايا المبرمج ، في حين أن الخلايا الطبيعية يمكن أن تتحمل هذه الجرعة بسبب قدرتها المضادة للأكسدة الأقوى.
تحسين التوازن الأيضي: مكافحة الشيخوخة - اضطرابات التمثيل الغذائي ذات الصلة
يرتبط الشيخوخة ارتباطًا وثيقًا بمتلازمة التمثيل الغذائي (السمنة ، ومقاومة الأنسولين ، واضطرابات التمثيل الغذائي للدهون). UDCA يحسن عملية التمثيل الغذائي عن طريق تنظيم حمض الصفراء - FXR/TGR5 مسار الإشارة:
تنشيط مستقبلات TGR5: UDCA هو يجند طبيعي لـ TGR5 ، ويمكن أن يعزز تنشيطه إنتاج الحرارة في الأنسجة الدهنية البني (BAT) والبني من الأنسجة الدهنية البيضاء (WAT) ، مما يزيد من استهلاك الطاقة. في الفئران المسنة ، بعد 8 أسابيع من العلاج مع UDCA (0.5 ٪ وزن/وزن ، إضافة غذائية) ، انخفضت نسبة الدهون في الجسم بنسبة 20 ٪ وزادت حساسية الأنسولين بنسبة 30 ٪.
تثبيط مستقبلات FXR: في الكبد ، يمنع UDCA بشكل معتدل نشاط FXR ، ويقلل من تخليق الدهون الثلاثية ويعزز إفراز حمض الصفراء ، وبالتالي خفض مستويات البروتينات الدهنية في الدم المنخفضة -. في نموذج مرض الكبد الدهني غير الكحول (2}}} ، يمكن أن يقلل UDCA من درجة تنكس الكبد بنسبة 40 ٪.
تمديد العمر السليم: التحقق الأولي في النماذج الحيوانية
في نموذج الفأر الطبيعي للشيخوخة ، بعد 12 شهرًا من العلاج باستخدام UDCA (0.2 ٪ ث/ث ، إضافة غذائية) ، تم تمديد عمر متوسط بنسبة 15 ٪ ، وانخفضت حدوث شيخوخة - (مثل التليف القلبي ، تصلب الكبيبة) بنسبة 50 ٪. قد تكون الآلية مرتبطة بتقليل تراكم الخلايا السنوية ، وتثبيط الالتهاب المزمن ، وتحسين وظيفة التمثيل الغذائي. على الرغم من أن أبحاث الشيخوخة البشرية- لم تتم بعد ذلك ، إلا أن السمية المنخفضة (LD50> 5000 ملغ/كغ) وطويل - يوفر بيانات السلامة على المدى (الاستخدام السريري لأكثر من 40 عامًا) من UDCA ضمانات مهمة لتطبيقها الترجمي.
الخلاصة: Cross - اختراق الحدود من أمراض الكبد إلى الشيخوخة
تنبع إمكانات الشيخوخة العصبية والمضادة - من udca من خصائصها الجزيئية الفريدة وآلية الإجراء الهدف المتعدد -. من حماية الميتوكوندريا إلى تثبيط الالتهاب العصبي ، من القضاء على الخلايا الشيخوخة إلى إعادة البرمجة الأيضية ، تخترق UDCA تدريجياً حدود المؤشرات التقليدية وتصبح دواءًا مرشحًا لتدخل الشيخوخة -. في المستقبل ، مع تعميق الأبحاث السريرية ، من المتوقع أن تنتقل UDCA من "علاج أمراض الكبد" إلى "تمديد العمر السليم" ، مما يوفر استراتيجيات جديدة للبشر لمكافحة الأمراض التنكسية العصبية والشيخوخة.
الوسم : ursodeoxycholic acid مؤشرات CAS 128-13-2 ، الموردين ، المصنعين ، المصنع ، الجملة ، الشراء ، السعر ، الجزء الأكبر ، للبيع