سكوبولامين هيدروبروميد(رابط المنتج:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/api-researching-only/scopolamine-hydrobromide-powder-cas-114-49-8.html) دواء شائع له تأثيرات علاجية مختلفة مثل مضادات الكولين والتخدير والحول العصبي. وفقًا لمحاولات اصطناعية متعددة قامت بها شركة Shaanxi Achieve chem-tech Co.، Ltd Chemical Laboratory ، يحتوي هيكلها الكيميائي على حلقات متعددة وإسترات وجليكوسيدات الكولين المتحللة بالماء ، لذلك هناك العديد من الطرق الاصطناعية. ستحلل هذه المقالة مبادئ هذه الطرق وخصائصها ومزاياها وعيوبها ، وتناقش تطبيقاتها السريرية.
1. طريقة التوليف Trost:
سكوبولامين هيدروبروميد عبارة عن قلويد عضوي له تأثيرات مختلفة مثل مضادات الكولين ومضادات التخدير ومضادة للاكتئاب ومضادة للقلق. إنه دواء يستخدم على نطاق واسع في الطب السريري. يعتبر تخليق Trost طريقة فعالة لتحضير سكوبولامين هيدروبروميد. ميزة هذه الطريقة هي أن ظروف التفاعل معتدلة والعائد مرتفع ، ولكنها تحتاج إلى استخدام محفزات وكواشف باهظة الثمن ، وهناك بعض المخاطر البيئية ومخاطر السلامة.
يتمثل المبدأ الأساسي لطريقة تخليق Trost في إدخال بنية الحلقة المكونة من أربعة أعضاء المطلوبة في جزيء سلائف Scopolamine من خلال تفاعل ديترويت ، وأخيراً الحصول على Scopolamine hydrobromide. فيما يلي الخطوات التفصيلية:
(1) تحضير جزيء سلائف سكوبولامين
أولاً ، يجب تحضير جزيء سلائف سكوبولامين. عادة ما يتفاعل جزيء السلائف هذا مع الأتروبين والكلورو أسيتيميد لإنتاج N-acetyl atropine. تم إجراء التفاعل عند درجة حرارة الغرفة ، وأضيف 1.5 مكافئ من ثلاثي ميثيل أمين إلى محلول التفاعل لتعزيز التفاعل. بعد التفاعل ، خفف بالماء ، واضبط الأس الهيدروجيني إلى حوالي 10 مع NaOH ، واستخرج المنتج من محلول التفاعل ، واضبط الأس الهيدروجيني إلى 8-9 مرة أخرى باستخدام هيدروكسيد الصوديوم ، وأخيراً احصل على جزيء السلائف المطلوب من السكوبولامين.
(2) إدخال هيكل حلقة من أربعة أعضاء
قم بإذابة جزيئات سلائف سكوبولامين المحضرة في محلول مختلط من ثنائي ميثيل سلفوكسيد (DMSO) والماء ، ثم أضف هيدروكسيد الصوديوم (NaOH) لجعل الرقم الهيدروجيني بين 9-10. في هذه المرحلة ، تمت إضافة tetracycline TIPSO (2،3،4 ، 6- tetra-O-isopropylidene - - D-glucose pentaacetate) وأسيتوفينون الصوديوم (NAS). بعد بدء التفاعل ، سيظهر هيكل تروبوسفير أصفر متعدد السطوح في المحلول ، وهو عبارة عن هيكل حلقة مكونة من أربعة أعضاء منتجة حديثًا.
(3) انقسام التتراسيكلين وإزالة تيبسو
تم ترك تفاعل الاستبعاد لمدة ساعة واحدة ، ثم تمت إضافة كمية معينة من الميثانول المائي لتعزيز المظهر الجانبي التمديد لجزيئات سلائف Scopolamine و tetracycline TIPSO و NAS. بعد ذلك ، تمت إزالة التتراسيكلين TIPSO و NAS باستخدام حمض الهيدروكلوريك المركز ، وتمت إضافة هيدروكسيد الصوديوم إلى المحلول لضبط الأس الهيدروجيني إلى 8-9. في النهاية سيتشكل راسب صلب أبيض ، وهو هيدروبروميد سكوبولامين المطلوب.
في الختام ، أدى تخليق Trost إلى تحسين فعالية واستقرار السكوبولامين بشكل كبير من خلال إدخال بنية حلقة مكونة من أربعة أعضاء. هذه الطريقة بسيطة وممكنة ، وهي طريقة مهمة جدًا لإنتاج السكوبولامين.
2. طريقة روبنسون في التوليف:
سكوبولامين هيدروبروميد هو دواء مضاد للكولين يستخدم لعلاج دوار الحركة واضطرابات الجهاز الهضمي واضطرابات الحركة ، من بين أمور أخرى. تعد طريقة تخليق روبنسون إحدى الطرق الفعالة لتركيب سكوبولامين هيدروبروميد. تتمثل الطريقة في بناء هيكل حلقة مكون من أربعة أعضاء من خلال خطوتين رئيسيتين للتفاعل ، وتحويله إلى هيدروبروميد سكوبولامين مع حمض الهيدروبروميك. فيما يلي الخطوات التفصيلية:
(1) تخليق 2- methoxycarbonylpyridine -5- حمض الكربوكسيل
أولاً ، من الضروري تحضير حمض الكربوكسيل 2- methoxycarbonylpyridine -5- ، وهو وسيط تخليقي لهيدروبروميد سكوبولامين. يتطلب التفاعل 2- هيدروكسي بيريدين وكلوريد أسيتيل كمواد بدء ويتم إجراؤه في وجود قاعدة. قم أولاً بإضافة قطرة هيدروكسيد الصوديوم إلى 2- هيدروكسي بيريدين مع الأسيتون لتوليد ملح الصوديوم ، ثم أضف كلوريد الأسيتيل. بعد اكتمال التفاعل ، يعطي التحمض 2- methoxycarbonylpyridine -5- حمض كربوكسيل.
(2) تحضير 7- methoxycarbonylpyridin [4، 3- e] -1، 2، 4- triazol -8 (1H)-one by cyclization
بعد ذلك ، تحتاج إلى استخدام 2- methoxycarbonylpyridine -5- حمض الكربوكسيل لتصنيع 7- methoxycarbonylpyridin [4، 3- e] -1، 2، 4- تريازول -8 (1H) - جزيئات سلائف هيدروبروميد سكوبولامين. يتم تنفيذ هذا التفاعل التدريجي عن طريق تفاعل إغلاق حلقة Robinson. أولاً ، تمت إضافة NaOEt في الإيثانول ، وتم إذابة حمض الكربوكسيل 2- methoxycarbonylpyridine -5- باستخدام أسيتات الإيثيل. ثم يتم إضافة كمية صغيرة جدًا من محفز الألدهيد إلى المادة المتفاعلة ، ويعمل المحفز كبادئ للمادة المتفاعلة. مع استمرار التفاعل ، يصبح تكوين المركبات الحلقية أكثر وضوحًا. في هذه العملية ، من الضروري الانتباه إلى عوامل مثل تركيز المادة المتفاعلة ، ووقت التفاعل ، وكمية المحفز المضاف ، واختيار المذيب ، بحيث يمكن تنظيم التفاعل.
(3) تحضير سكوبولامين هيدروبروميد عن طريق تقليل الهدرجة
أخيرًا ، 7- methoxycarbonylpyridin [4، 3- e] -1، 2، 4- triazol -8 (1H) - يجب تحويله إلى Scopolamine hydrobromide. يمكن تحقيق ذلك عن طريق تفاعل اختزال الهدرجة ، عادة في ظل ظروف حمضية. أولاً ، ضع 7- methoxycarbonylpyridin [4، 3- e] -1، 2، 4- triazol -8 (1H) -one و PtO2 كمحفز في دورق التفاعل ، ثم يضاف الهيدروجين ويتفاعل لمدة 6 ساعات. تم استخلاص محلول التفاعل باستخدام أسيتات الإيثيل وضبط الرقم الهيدروجيني مع NaOH ، ثم تم إذابته باستخدام حمض الهيدروبروميك لتوليد هيدروبروميد سكوبولامين المطلوب.
في الختام ، طريقة روبنسون للتوليف تبني الهيكل الدائري المكون من أربع ذرات لهيدروبروميد سكوبولامين من خلال خطوتين رئيسيتين للتفاعل ، وهما تفاعل إغلاق حلقة روبنسون وتفاعل خفض الهدرجة ، وأخيراً تخليق سكوبولامين هيدروبروميد بنجاح. تتميز طريقة تخليق روبنسون بخصائص خطوات التفاعل الأقل والتشغيل البسيط ، ولكن من السهل أن تكون ملوثة ، والعائد منخفض ، وهناك حاجة إلى المزيد من الكواشف. إنها طريقة فعالة لتحضير سكوبولامين هيدروبروميد.
3. طريقة التوليف الأنزيمي:
التوليف الأنزيمي هو طريقة جديدة وصديقة للبيئة للتوليف الفعال لهيدروبروميد سكوبولامين تحت ظروف تفاعل معتدلة. يشير التخليق الأنزيمي إلى طريقة استخدام تحفيز الإنزيم لتعزيز تفاعلات التخليق العضوي ، وبالتالي تصنيع الجزيئات المستهدفة بكفاءة وانتقائية. تختلف طريقة التخليق الأنزيمي عن طريقة التخليق الكيميائي التقليدية ، وتتميز بالكفاءة العالية ، والأخضر ، والاعتدال ، وما إلى ذلك ، ولها خصائص نقاء المنتج العالي والتفاعلات الجانبية الصغيرة ، لذلك حظيت باهتمام وأبحاث مكثفة.
يتم تحفيز التخليق الأنزيمي لهيدروبروميد السكوبولامين بواسطة إنزيمات طبيعية ، وهي إنزيمات طبيعية عالية التحديد يمكنها تحفيز تكوين روابط الأميد بين مجموعات الكربوكسيل والأمينية في جزيئات سكوبولامين هيدروبروميد بكفاءة. الخطوات المحددة للتوليف الأنزيمي لهيدروبروميد سكوبولامين هي كما يلي:
الخطوة 1: إنزيم المعالجة
أولاً ، المعالجة المسبقة بالإنزيم لهيدروبروميد سكوبولامين مطلوبة لتنشيط الإنزيم وتثبيته. تتضمن عملية المعالجة بشكل أساسي خطوات استخراج الإنزيم والتكرير والتركيز والتجفيف بالتجميد ، والتي يمكن أن تحسن الكفاءة التحفيزية والاستقرار التحفيزي للإنزيم.
الخطوة 2: معالجة الركيزة قبل التفاعل
أضف الركيزة اللازمة لتركيب سكوبولامين هيدروبروميد في نظام التفاعل. يجب معالجة الركيزة مسبقًا أولاً ، ومن خلال بعض التفاعلات الكيميائية ، يمكن أن تتحد بشكل أفضل مع إنزيم التفاعل وتشكل مركبًا. بشكل عام ، يمكن تحقيق المعالجة المسبقة للركيزة بطرق مثل كروماتوغرافيا عمود هلام الاغاروز أو كروماتوغرافيا التقارب المتصالب.
الخطوة الثالثة: التفاعل الأنزيمي
يتم خلط مادة الركيزة المُعالجة مسبقًا والإنزيم المُعالج مسبقًا معًا ويتفاعلان في ظل ظروف تفاعل مناسبة. تتضمن ظروف التفاعل عمومًا عوامل مختلفة مثل قيمة الأس الهيدروجيني ودرجة الحرارة ووقت التفاعل وتركيز المادة المتفاعلة. يجب الحفاظ على نظام التفاعل في درجة الحرارة المناسبة ونطاق الأس الهيدروجيني لتحقيق أفضل نشاط تحفيزي للإنزيم. يختلف وقت التفاعل اعتمادًا على تركيز المواد المتفاعلة ، والوقت العام حوالي عدة ساعات.
الخطوة 4: نهاية رد الفعل
عندما ينتهي التفاعل ، يجب استخدام بعض الطرق لمعالجة نظام التفاعل. بشكل عام ، يمكن معالجة نظام التفاعل بالمذيبات أو التبخر أو بعض الطرق الكيميائية لإزالة الشوائب غير المرغوب فيها وجعل المنتج أكثر نقاء.
الخطوة 5: عزل المنتج وتنقيته
يمكن الحصول على منتجات هيدروبروميد سكوبولامين عالية النقاء من خلال طرق الفصل والتنقية المناسبة ، مثل التقطير المعاكس ، الاستخراج ، كروماتوجرافيا العمود ، إلخ.
مزايا طريقة التخليق الأنزيمي لهيدروبروميد سكوبولامين:
(1) صديقة للبيئة وخضراء: بالمقارنة مع طرق التخليق الكيميائي التقليدية ، لا يتطلب التخليق الأنزيمي كمية كبيرة من المذيبات السامة والضارة والكواشف والمواد الأخرى ، لذلك فهي صديقة للبيئة وخضراء.
(2) الانتقائية الفعالة: يمكن لطريقة التخليق الأنزيمي أن تحفز بشكل فعال تخليق المنتجات المستهدفة ولها انتقائية عالية ، لذلك يمكنها تقليل كمية النفايات وكمية محفز الإنزيم المستخدم.
(3) نقاوة عالية للمنتج: المنتج الذي يتم إنتاجه بطريقة التخليق الأنزيمي يتميز بدرجة نقاء عالية ومحتوى منخفض من الشوائب ، لذلك لا توجد خطوات تنقية إضافية مطلوبة ، مما يوفر الوقت والتكلفة.
(4) ظروف التفاعل المعتدلة: ظروف التفاعل لطريقة التخليق الأنزيمي معتدلة نسبيًا ، ودرجة حرارة التفاعل تكون بشكل عام بين درجة حرارة الغرفة و 40 درجة ، لذلك يمكنها الحفاظ على التركيب الطبيعي والنشاط الفسيولوجي لركيزة التفاعل والحفاظ بشكل فعال على تكوين ثلاثي الأبعاد للجزيء الأصلي والوظيفة الرئيسية.
(5) آفاق واسعة للتصنيع التجاري: الإنزيم هو محفز حيوي موجود على نطاق واسع في الطبيعة وله آفاق تطبيق واسعة. نظرًا للطلب الكبير على سكوبولامين هيدروبروميد ، وآفاق السوق الواسعة والقيمة الاقتصادية الكبيرة ، فإن التوليف الأنزيمي لهيدروبروميد سكوبولامين يتمتع بآفاق واسعة للتصنيع التجاري.
في الختام ، فإن التوليف الأنزيمي لهيدروبروميد سكوبولامين هو طريقة تركيبية فعالة وصديقة للبيئة وعالية الانتقائية وعالية النقاء مع آفاق تطبيق واسعة. يمكن أن توفر هذه الطريقة طريقة جديدة للإنتاج الصناعي لهيدروبروميد سكوبولامين.