دور استقلاب الكوليسترول في تنظيم الاستجابات المضادة للأورام بوساطة البلاعم

خلاصة

الكولستروليلعب التمثيل الغذائي دورًا محوريًا في وظيفة واستقطاب البلاعم، وهي مجموعة غير متجانسة من الخلايا المناعية لها أدوار متنوعة في تطور السرطان. يستكشف هذا المقال الفهم الحالي لكيفية تنظيم استقلاب الكوليسترول للاستجابات المضادة للأورام بوساطة البلاعم، وتسليط الضوء على الاستراتيجيات العلاجية المحتملة.

مقدمة

استقلاب الكولسترول هو عملية بيولوجية معقدة تنطوي على تخليق ونقل وتخزين وتحلل الكولسترول داخل الجسم. الكوليسترول هو جزيء دهني أساسي يعمل كمكون هيكلي لأغشية الخلايا وهو مقدمة لتخليق الهرمونات المختلفة والأحماض الصفراوية وفيتامين د.

يتم تصنيع غالبية الكوليسترول في الجسم في الكبد والأمعاء، حيث يكون الكبد هو الموقع الرئيسي للتوليف. يبدأ تركيب الكوليسترول بتحويل أسيتيل CoA، وهو منتج ثانوي لعملية التمثيل الغذائي الخلوي، إلى 3-هيدروكسي-3- ميثيل جلوتاريل-CoA (HMG-CoA). يتم تحفيز هذا التفاعل بواسطة إنزيم اختزال HMG-CoA، وهو إنزيم تنظيمي رئيسي في تخليق الكوليسترول.

بمجرد تصنيعه، يتم نقل الكوليسترول في جميع أنحاء الجسم في جزيئات البروتين الدهني. الفئات الرئيسية للبروتينات الدهنية هي البروتين الدهني عالي الكثافة (HDL)، والبروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL)، والبروتين الدهني منخفض الكثافة جدًا (VLDL). تنقل جزيئات HDL الكولسترول من الأنسجة إلى الكبد لإفرازه، بينما تنقل جزيئات LDL وVLDL الكولسترول من الكبد إلى الأنسجة.

استقلاب الكوليسترول في البلاعم

تعتمد البلاعم على الكوليسترول في التولد الحيوي للأغشية، والتشوير، وإنتاج السيتوكينات. يمكن تصنيع الكوليسترول داخليًا أو الحصول عليه من البيئة من خلال مستقبلات زبال. يتم تنظيم التوازن بين تخليق الكوليسترول وتدفقه بشكل محكم بواسطة العديد من الإنزيمات والناقلات، بما في ذلك 3-هيدروكسي-3- إنزيم اختزال ميثيل جلوتاريل-CoA (HMGCR) وناقلات الكاسيت المرتبطة بـ ATP (ABCs).

دور استقلاب الكوليسترول في استقطاب البلاعم

يتأثر استقطاب البلاعم نحو النمط الظاهري M1 (المنشط بشكل كلاسيكي) أو M2 (المنشط بديلاً) باستقلاب الكوليسترول. تتطلب البلاعم M1، التي تتميز بإنتاج السيتوكينات المسببة للالتهابات العالية، الكوليسترول من أجل الوظيفة المثلى. على العكس من ذلك، ترتبط البلاعم M2، التي تعزز نمو الورم وتولد الأوعية، بزيادة تخزين الكوليسترول.

استقلاب الكوليسترول والاستجابات المضادة للأورام بوساطة البلاعم

تشير الأدلة المتراكمة إلى أن تعديل استقلاب الكوليسترول يمكن أن يؤدي إلى تحريف استقطاب البلاعم نحو النمط الظاهري المضاد للورم. على سبيل المثال، تثبيط تخليق الكوليسترول من خلال مثبطات HMGCR يعزز استقطاب M1 ويعزز قتل الورم بوساطة البلاعم. على العكس من ذلك، فإن تحفيز تدفق الكوليسترول عن طريق تنظيم ناقلات ABC يفضل استقطاب M2 وتطور الورم.

الاستراتيجيات العلاجية التي تستهدف استقلاب الكولسترول

يتم استكشاف العديد من الاستراتيجيات العلاجية التي تستهدف استقلاب الكوليسترول في الخلايا البلعمية لعلاج السرطان. وتشمل هذه استخدام مثبطات HMGCR لتعزيز استقطاب M1 المضاد للورم، بالإضافة إلى تطوير أدوية جديدة تحفز تدفق الكوليسترول وتمنع استقطاب M2 المعزز للورم.

أحدث الأبحاث

في 19 أبريل، نشرت مجموعة أبحاث وانغ هونغيان في مركز التميز في علوم الخلايا الجزيئية، الأكاديمية الصينية للعلوم، بالتعاون مع جامعة شنغهاي، وجامعة فودان، وجامعة شنغهاي جياو تونغ، بحثًا على الإنترنت بعنوان 25- هيدروكسي كوليستيرول ينظم الليزوزوم تفعيل AMP كيناز والتمثيل الغذائي في المناعة. ورقة بحثية عن إعادة البرمجة لتثقيف البلاعم المثبطة للمناعة. اكتشفت هذه الدراسة إنزيم استقلاب الكوليسترول الرئيسي CH25H والمستقلب 25-HC الذي يمنع تنشيط البلاعم الالتهابية، مما يوفر هدفًا أيضيًا جديدًا للعلاج المناعي للورم الذي يستهدف البلاعم، ويقترح طريقة لإعادة برمجة استقلاب الكوليسترول لتنظيم المناعة الفطرية. اكتسبت رؤى جديدة.

استجابة للعدوى الميكروبية المسببة للأمراض، يمكن أن تفرز البلاعم السيتوكينات المؤيدة للالتهابات والإنترفيرونات للقضاء على مسببات الأمراض. يمكنهم الاستجابة لتحفيز البيئة الدقيقة للورم أو السيتوكين IL-4/IL-13 والتعبير عن السيتوكينات المضادة للالتهابات والأرجيناز ( Arg1) لاستهلاك الأرجينين في البيئة الدقيقة ومنع تكاثر الخلايا التائية والورم. وظائف القتل. تعد مستقلبات الكوليسترول مكونات مهمة في أغشية الخلايا والأغشية العضوية ويمكنها تنظيم تكاثر الخلايا والهجرة والالتهابات ووظائف أخرى، بينما ترتبط اضطرابات الكوليسترول بمجموعة متنوعة من الأمراض. في وقت سابق، وجدت الدراسات أن تراكم 7-ديهيدروكوليستيرول يمكن أن يعزز إنتاج الإنترفيرون من النوع الأول، وهو عكس وظيفة الإنترفيرون المثبطة للكوليسترول. يتأكسد الكوليسترول لإنتاج 25- هيدروكسي كوليسترول (25-HC)؛ وبدوره، يتم أكسدة 25-HC لإنتاج 7a،25-هيدروكسي كوليستيرول. 25-HC و7a،25-يرتفع هيدروكسي كوليستيرول في الدم المحيطي للمرضى الذين يعانون من مرض المناعة الذاتية الذئبة الحمامية الجهازية (SLE). كما هو موضح في الشكل 7 أ، 25- يقلل هيدروكسي كوليستيرول من ظهور مرض الذئبة الحمراء عن طريق الارتباط بمستقبل البروتين G المقترن EBI2 وتنشيطه على سطح البلاعم، مما يمنع التعبير عن مختلف المركبات الكيميائية والعوامل الالتهابية. ومع ذلك، فإن كيفية تنظيم استقلاب الكوليسترول للوظائف المثبطة للمناعة والآليات الجزيئية للبلاعم المرتبطة بالورم (TAMs) لا تزال غير واضحة.

استخدم الفريق ثلاثة أنواع من البلاعم المثبطة للمناعة، وهي البلاعم M2 التي تم تحفيزها بواسطة السيتوكينات IL-4 وIL-13، والبلاعم المحتضنة في وسط مكيف من خط خلايا سرطان الكبد Hepa1-6، والورم الصلب. مناديل. تم فحص TAMs التي تم فرزها بحثًا عن مستويات التعبير عن إنزيمات استقلاب الكوليسترول، وقد وجد أن هيدروكسيلاز الكوليسترول 25- (CH25H) تم تحفيزه ليتم التعبير عنه بشكل كبير. أكدت الدراسات السابقة أن العدوى تعزز التعبير العالي لـ CH25H وتؤكسد الكوليسترول إلى 25-HC، وبالتالي تمنع الفيروس من غزو الخلايا المضيفة من خلال اندماج الغشاء. وجدت هذه الدراسة زيادة في مستويات الأوكسيستيرول 25-HC في البلاعم M2، وTAMs، وأنسجة الورم. من خلال تحليل البيانات المنشورة، وجد scRNA-seq أن CH25H يتم التعبير عنه بشكل كبير في MARCO + TAMs أو LYVE 1+ TAMs في مجموعة متنوعة من أنسجة الورم الصلبة ويرتبط سلبًا بتشخيص مرضى الورم.

علاوة على ذلك، فقد وجدت الدراسات أن حمض اللاكتيك في البيئة الدقيقة للورم يمكن أن يحفز Ch25h وأن السيتوكين IL-4/IL-13 ينظم نسخ Ch25h من خلال عامل النسخ STAT6. يتراكم 25- HC المتراكم في الليزوزومات البلعمية ويتنافس مع الكوليسترول للارتباط ببروتين الإشارة الموضعي الليزوزومي GPR155 لمنع تنشيط mTORC1. من خلال تعزيز تنشيط AMPKa، تتم فسفرة عامل النسخ STAT6 في سيرين 564 لتعزيز نشاط النسخ لـ STAT6 وتعزيز البلاعم لإنتاج المزيد من عوامل Arg1 والعوامل المضادة للالتهابات. في البلاعم، يمكن أن يؤدي القضاء على Ch25h إلى عكس الوظيفة المثبطة للمناعة لـ TAM ومنع تطور العديد من الأورام تحت الجلد، مصحوبة بتسلل وتنشيط الخلايا التائية المعززة والتعبير العالي عن نقطة التفتيش المناعية PD-1 في أنسجة الورم. ولذلك، فإن الجمع بين الأجسام المضادة وحيدة النسيلة المضادة لـ PD1 يمكن أن يعزز التأثير المضاد للورم.

باختصار، استهداف أوكسيديز الكوليسترول CH25H يعزز تحويل "الأورام الباردة" إلى "أورام ساخنة" ويجمع بين نقاط التفتيش المناعية لتحسين فعالية مناعة الورم. اقترح الفريق مفهوم تحديد موقع الأوكسيستيرول والكوليسترول في الليزوزومات والتوازن المتبادل بينهما لتنظيم مصير البلاعم. وفي الوقت نفسه، قاموا بتوسيع الكولسترول أوكسيديز CH25H والأوكسيستيرول 25-HC من مجال العدوى إلى مجال العلاج المناعي للورم.

خاتمة

يلعب استقلاب الكوليسترول دورًا أساسيًا في تنظيم استقطاب البلاعم ووظيفته في السرطان. من خلال استهداف استقلاب الكوليسترول، قد نكون قادرين على تسخير إمكانات البلاعم المضادة للأورام وتطوير استراتيجيات علاجية جديدة لعلاج السرطان. يجب أن تركز الأبحاث المستقبلية على توضيح الآليات الجزيئية الكامنة وراء استقطاب البلاعم بوساطة الكوليسترول واستكشاف الإمكانات السريرية للعلاجات التي تستهدف استقلاب الكوليسترول.