بريميدون(وصلة:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/api-researching-only/primidone-powder-cas-125-33-7.html) هو دواء مضاد للصرع يحتوي على حلقة إيزوبرين ومجموعتين وظيفيتين كربوكسيل في بنيته. سيتم تقديم الطريقة الاصطناعية من Primidone أدناه.
1. إيثيل أسيتو أسيتات وطريقة اليوريا
هذه هي أقدم طريقة لتركيب Primidone. تتمثل الطريقة في تفاعل Ethyl acetoacetate واليوريا لتحضير Primidone ، والخطوات هي كما يلي:
(1) تسخين إيثيل أسيتو أسيتات واليوريا في الإيثانول المطلق وتذوب مع التحريك.
(2) تحت ظروف التسخين ، أضف 0 .5 مولات من أسيتات الرصاص ونترات البوتاسيوم على التوالي ، وتتفاعل لمدة 24 ساعة.
(3) تحمض ، تقطير ، استخلاص ، تبريد ، وفصل بلورات Primidone.
تتميز هذه الطريقة بمزايا معينة: من السهل الحصول على المواد الخام ، والعملية بسيطة ، لكن وقت التفاعل طويل والعائد ليس مرتفعًا.
2. طريقة كاربولينون
تعتبر هذه الطريقة من أهم الطرق التركيبية لبريميدون ، وتتمثل الخطوات في الآتي:
2.1. توليف -كاربولينون
بادئ ذي بدء ، من الضروري تصنيع-carbolinone ، وطريقه الاصطناعي هو كما يلي:
(1) تحضير oxane -2 ، 5- dione (1 ، 3- cyclohexanedione) من خلال تفاعل تكثيف البنزالديهايد والأسيتون.
(2) تفاعل cyclohexanedione مع أنهيدريد الخل وحمض الكبريتيك لتكوين 4- oxo -4- benzoylcyclohexane -1 ، 3- dione (الصيغة الجزيئية C13H12O4) ، والمعروفة أيضًا باسم {{8} } (benzoyl) -4- oxo -1 ، 3- cyclohexanedione أو butyrolactone.
(3) تفاعل كنويفيناجيل لتكثيف بيوتيرولاكتون تحت تحفيز كربونات البوتاسيوم ، تفاعل مع أسيتوفينون لتكوين حمض بنزيليدين بوتيرولاكتيك ، وخفض الهدرجة للحصول على حمض بنزيليدين - - بوتيرولاكتيك.
(4) وفقًا لتفاعل تكثيف Claisen ، تم تفاعل -benzylidene - - حمض بوتيرولاكتيك وخلات أوكتيل بالتسخين للحصول على إيثيل - (2- أوكتيل أسيتات) كاربازول -5- كربوكسيلات (4 ، { {7}} ethyl diphenyl -2 ، 3- carbazoledione -5- carboxylate).
(5) أخيرًا ، تم تحلل إيثيل - (2- أوكتيل أسيتات) كاربازول -5- كربوكسيلات بواسطة التحفيز الأساسي للحصول على -كاربولينون. هذه الخطوة هي خطوة أساسية في تركيب Primidone بهذه الطريقة.
2.2. توليف بريميدون
يمكن تحقيق تركيب Primidone من خلال الخطوات التالية:
(1) يتم الحصول على وسيط عن طريق تفاعل تكثيف -كاربولينون وسيمينوفينون.
(2) محفزًا بخماسي كلوريد الفوسفور ليتفاعل مع الوسط مع 1 ، 3- ديوكسان -2 ، 5- ديون للحصول على وسيط جديد.
(3) أخيرًا ، يتم استخدام محفز لتحفيز التكثيف الثاني لتوليد Primidone.
في الخطوات المذكورة أعلاه ، تتمثل الخطوة الأولى في تكثيف-carbolinone و cymenophenone للحصول على وسيط. يجب استخدام كربونات الصوديوم كعامل مساعد في هذا التفاعل ، ويتم إجراء التفاعل في الميثانول. في هذا التفاعل ، تتفاعل مجموعات الكربونيل المكونة من -كاربولينون والكومينون مع كربونات الصوديوم لتكوين كحول. يحتوي هذا الكحول على حلقتين مدمجتين ، وهما حلقتا كاربولينون الموجودة في جزيء Primidone. يمكن أن يستمر الكحول في المشاركة في التفاعل التالي كمفاعل جديد.
يتم تحفيز الخطوة الثانية بواسطة خماسي كلوريد الفوسفور ، بحيث يتم تكوين وسيط جديد. في التركيب الجزيئي لهذا الوسيط ، يتم مشاركة ذرة الأكسجين بين حلقة-carbolinone ومجموعة الكومينون ، لتشكيل حلقة. هذه الحلقة هي مقدمة لرد الفعل في الخطوة 3.
الخطوة الثالثة هي توليف Primidone. في هذه الخطوة ، يتم استخدام هيدروكسيد الصوديوم أو هيدروكسيد البوتاسيوم لتحفيز تفاعل تكثيف ثانٍ لتكوين Primidone من الوسيط أعلاه. خلال هذه العملية ، يخضع الوسيط لتفاعل تكثيف داخل الحلقات ، وبالتالي إكمال تخليق Primidone.
بشكل عام ، طريقة تخليق الكربولينون هي طريقة تخليق شائعة لبريميدون ، والتي تستخدم بنجاح تفاعلات مختلفة مثل تكاثف كلايسين ، تفاعل كنويفيناجيل والتكثيف داخل الحلقات لتحقيق تخليق بريميدون.
3. 2- ميثيل -2- طريقة حمض ميثيل إستر بوتينويك
تعتمد هذه الطريقة على أساس 2- ميثيل -2- حمض ميثيل إستر حمض البوتينويك ، وتحضر Primidone عن طريق التفاعل ، والخطوات كالتالي:
(1) تسخين 2- ميثيل -2- إستر ميثيل حمض البوتينويك واليوريا في الإيثانول المطلق لتوليد مادة Primidone وسيطة.
(2) أضف هيدروكسيد الصوديوم إلى الوسيط الناتج وقم بإجراء التحلل المائي لتوليد Primidone.
3.1. يكون المسار الاصطناعي لـ 2- ميثيل -2- حمض ميثيل إستر حمض البوتينويك كما يلي:
(1) تفاعل الأيزوبرين وحمض الفورميك للحصول على حمض الكربوكسيل 3- methylfuran -2-.
(2) تفاعل إيزوبنتين 3- فورمات وثلاثي ميثيل ألومينا عند درجة حرارة عالية لتوليد هيدروكسي بيريدين وظيفي (4- هيدروكسي -2- ميثيل بيريدين).
(3) في وجود هيدروكسيد الصوديوم ، أضف فوسفيت ثنائي ميثيل (فوسفيت ديثيل) للتفاعل مع هيدروكسي بيريدين الوظيفي تحت تحفيز مادة البولي أميد لتوليد 2- ميثيل -2- إستر ميثيل حمض البوتينويك (إيثيل {{3} } ميثيل -2- بوتينات).
في الخطوات المذكورة أعلاه ، تتمثل الخطوة الأولى أولاً في تفاعل الأيزوبرين مع حمض الفورميك للحصول على 3- فورمات أيزوبنتين ، ثم من خلال خطوتين للاختزال وتحفيز الحمض للحصول أخيرًا على مركب بيريدين وظيفي. من بينها ، ستعمل خطوة التخفيض على تحويل مجموعة الكربوكسيل التي تم إدخالها إلى مجموعة كحول ؛ يمكن لخطوة التحفيز الحمضي أن تجعل مجموعة الهيدروكسيل الموجودة على الحلقة تجف وتزيل أثناء تكوين مركب بيريدين. الخطوة الثالثة هي الخطوة الأساسية لتفاعل 2- ميثيل -2- حمض ميثيل إستر البوتينويك.
3. 2. عملية توليف Primidone هي كما يلي:
(1) يخضع ميثيل 2- ميثيل -2- البيوتينات والبنزلدهيد لتفاعل تكثيف Claisen لتوليد -benzylidene - - butyrolactate.
(2) في وجود هيدروكسيد الصوديوم ، يخضع -بنزيليدين - - بيوتيرولاكتات لتفاعل لاكتون لتوليد 4- benzoyloxy -4- benzylidenecyclohexanedione.
(3) تفاعل 4- benzoyloxy -4- benzylidenecyclohexanedione و isomenthylidene piperidine في وجود pentafluoride الفوسفور لتوليد Primidone.
في الخطوات المذكورة أعلاه ، تتمثل الخطوة الأولى في توليد -بنزيليدين - - بوتيرولاكتات من خلال تفاعل تكثيف Claisen لـ 2- ميثيل -2- حمض البوتينويك إستر وبنزلدهيد. يجب إجراء هذا التفاعل في وجود هيدروكسيد الصوديوم ، ويمكن أن يكون ناتج التفاعل لاكتونيًا بشكل أكبر.
في الخطوة الثانية ، يخضع -benzylidene - - butyrolactate لتفاعل lactonization لتوليد 4- benzoyloxy -4- benzylidenecyclohexanedione. يتم تحقيق هذا التفاعل عن طريق إزالة جزيء الكحول ، ويتمثل التأثير الآخر لهيدروكسيد الصوديوم في نزع الكربوكسيل عن جزء حمض البوتيرولاكتيك في -بنزيليدين - - بيوتيرولاكتات. المنتج النهائي هو 4- benzoyloxy -4- benzylidenecyclohexanedione. يحتوي هيكلها على سلائف من حلقتين من carbolinone.
في الخطوة 3 ، تتفاعل المواد الخام الرئيسية لـ Primidone: 4- benzoyloxy -4- benzylidenecyclohexanedione و isomenthylidenepiperidine بواسطة تحفيز pentafluorus pentafluoride لتوليد Primidone. في عملية التفاعل هذه ، يلعب isomengthylidene piperidine دورًا مهمًا في تعزيز تفاعل التكثيف داخل الحلقات بين المتفاعلين. يتم تصنيع Primidone من خلال هذه الخطوة.
بشكل عام ، الطريقة التركيبية لـ 2- ميثيل -2- حمض البوتينويك ميثيل إستر هي إحدى الطرق الاصطناعية الهامة لبريميدون. تحقق الطريقة تخليق Primidone من خلال تفاعلات مختلفة مثل تكثيف Claisen ، تفاعل اللاكتون وتحفيز الفوسفور pentafluoride. المواد الخام التي تتطلبها الطريقة سهلة الحصول عليها وسهلة التشغيل ، وهي إحدى الطرق المهمة للإنتاج الصناعي على نطاق واسع لـ Primidone.
4. طريقة التحفيز الحمضي:
وتتمثل الطريقة في إجراء التحفيز الحمضي في -كاربولينون وحمض الخليك للحصول على Primidone. استكمل كما يلي:
(1) أضف -كاربولينون إلى حمض الأسيتيك وأضف محفزًا حمضيًا وحركه حتى يذوب تمامًا.
(2) أضف كربونات الصوديوم إلى نظام التفاعل واستمر في التقليب.
(3) تم فصل نظام التفاعل ، وترشيح المادة الصلبة ، واستخلاص بلورات Primidone بالإيثر.
هذه الطريقة سهلة التشغيل ولا تحتاج إلى استخدام التحلل المائي لهيدروكسيد الصوديوم ، ولكن العائد منخفض وغير مناسب للإنتاج على نطاق واسع.
الخطوات المحددة لطريقة Primidone بالحمض هي كما يلي:
الخطوة الأولى: تحضير methyl 2- phenyl -2- butenoate.
يكون المسار الاصطناعي لـ 2- فينيل -2- حمض البوتينويك ميثيل إستر كما يلي:
(1) يخضع حمض ترانس-بنتاديينويك وإيثر ميثيل الفينيل لتفاعل تكثيف Claisen لتوليد 2- ميثيل -2- إستر ميثيل حمض البوتينويك.
(2) في وجود هيدروكسيد الصوديوم ، يخضع 2- ميثيل -2- حمض البوتينويك ميثيل إستر والبنزلدهيد لتفاعل تكثيف Claisen لتوليد 2- فينيل -2- حمض البوتينويك ميثيل استر.
تفاعل تكثيف Claisen هو فئة من التفاعلات التي تربط جزيئين يحتويان على مجموعات ميثيلين نشطة من خلال تكوين روابط كربون-كربون. هذا التفاعل هو أحد الخطوات الرئيسية في تركيب Primidone.
الخطوة الثانية: تركيب Primidone.
يتطلب تخليق Primidone تفاعلين محفزين بالحمض. الخطوات المحددة هي كما يلي:
(1) أولاً ، في بيئة تحتوي على محفز (مثل رباعي هيدرو الفوران أو إيثانول) ، يتعرض 2- فينيل -2- حمض البوتينويك إستر الميثيل والبنزلدهيد لتفاعل محفز بالحمض لتوليد {{4} } (4- benzoyloxy Benzyl) -2- butenoic acid methyl ester. ينتج عن هذا التفاعل تكثيف محفز بالحمض لمجموعة كاربونيل من البنزالديهيد مع مجموعة الهيدروكسيل من ميثيل 2- فينيل -2- بوتينات لتكوين مجموعة كحول البنزويلوكسي بنزيل 4-.
(2) في وجود نفس المحفز ، قم بإجراء تفاعل محفز بالحمض بين ناتج التفاعل في الخطوة السابقة وثنائي ميثيل فورماميد للحصول على Primidone. سيجعل هذا التفاعل 4- جزء كحول البنزويلوكسي بنزيل في ناتج التفاعل الخاص بالخطوة السابقة يتحد مع دي فورماميد لتشكيل بنية مكونة من حلقتين من الكاربولينون.
آلية التفاعل لطريقة Primidone بالحمض هي كما يلي:
أولاً ، يخضع 2- فينيل -2- حمض البوتينويك ميثيل إستر وبنزالديهيد لتفاعل تكثيف Claisen المحفز بالحمض لتوليد 2- (4- benzoyloxybenzyl) -2- حمض البوتينويك ميثيل استر. أثناء التفاعل ، يشكل جزء الكربونيل من البنزالديهايد وجزء الهيدروكسيل من 2- فينيل -2- إستر ميثيل حمض البوتينويك مقربًا في الحلقة الخماسية الأعضاء ، وفي نفس الوقت يولد 1 ، {{10 }} منتج الجفاف ، مثل الكيتول.
بعد ذلك ، يتفاعل 2- (4- benzoyloxybenzyl) -2- حمض البوتينويك ميثيل إستر وديفيروماميد تحت التحفيز الحمضي لتكوين Primidone. خطوات التفاعل الملموسة هي كما يلي:
(1) تشكل ذرة الهيدروجين في كحول الكيتون رابطة هيدروجينية مع OH ^ - في المحفز (مثل رباعي الهيدروفيوران أو الإيثانول) ، بحيث يتم نقل الكربونيل والأجزاء الأخرى إلى الخارج ، مما يجعلها مجموعة ترك جيدة.
(2) على هذا الأساس ، يتم تكثيف كحول الكيتون لتشكيل حلقة ثنائية العضو ، ثم يحدث تفاعل إضافة محبة للنيوكليوفيل لإنتاج المادة الأولية لـ Primidone 3- (4- benzoyloxybenzyl) {{4} } هيدروكسي -2 ، 5 - ثنائي ميثيل - - كاربولينون.
(3) في الخطوة الأخيرة ، يحدث تفاعل جفاف الحلقة مرة أخرى في جزيء السلائف من Primidone لتوليد المنتج النهائي Primidone.
بشكل عام ، في التخليق المحفز بالحمض لـ Primidone ، يتم إجراء تكثيفين من Claisen بالتتابع ، وبالتالي يتم الجمع بين benzaldehyde و methyl 2- phenyl -2- butenoate لتشكيل السلائف الجزيئية لـ Primidone. تتطلب هذه العملية تحفيزًا حمضيًا لتعزيز التفاعل. من خلال هذه الطريقة ، يمكن الحصول على Primidone بكفاءة وبساطة ، وهي طريقة اصطناعية مستخدمة على نطاق واسع.
باختصار ، الطرق الرئيسية لتصنيع Primidone هي طريقة-carbolinone ، 2- طريقة methyl -2- حمض البوتينويك methyl ester ، طريقة تحفيز الحمض ، وما إلى ذلك ، من بينها طريقة-carbolinone هي الأكثر أهمية والأكثر شيوعًا مستخدم. مع تطور التكنولوجيا ، يقوم الباحثون باستمرار باستكشاف وتحسين طريقة توليف Primidone من أجل زيادة العائد وتقليل التكلفة وتوفير خيارات دوائية أفضل للعلاج السريري.