واحدة من الشركات المصنعة والموردة الأكثر خبرة لـ j147 منشط الذهن في الصين. مرحبًا بكم في منشط الذهن j147 عالي الجودة بالجملة للبيع هنا من مصنعنا. تتوفر خدمة جيدة وسعر معقول.
J147 منشط الذهن، الاسم الكيميائي هو 2-difluoromethyl-1- (3-methoxyphenyl) -5- (benzyl) -1H-pyrrole-3-carboxylic acid methyl ester، مع الصيغة الجزيئية C18H17F3N2O2، CAS 1146963-51-0، والوزن الجزيئي 350.33. تم تحسين بنيته بناءً على مشتقات الكركمين، مما يعزز اختراق حاجز الدم في الدماغ (BBB) والاستقرار الأيضي عن طريق إدخال ذرات الفلور وحلقات البيرول. J147 بنقاء أكبر من أو يساوي 99% يظهر كمسحوق بلوري أبيض، يُظهر قابلية الذوبان في الدهون (قابلية ذوبان DMSO أكبر من أو تساوي 50 مجم / مل) وقابلية ذوبان منخفضة في الماء (تتطلب ذوبانًا بمساعدة الموجات فوق الصوتية). إنه مركب وقائي عصبي جديد أصبح نقطة بحثية ساخنة في مجال علم الأعصاب بسبب تأثيره الهام في التعزيز المعرفي وإمكانية علاج مرض الزهايمر (AD). باعتباره مُحسِّنًا معرفيًا (نووتروبيك)، فإن آلية عمله تغطي الجوانب الأساسية مثل الحماية العصبية متعددة الأهداف، وتعزيز اللدونة التشابكية، ومكافحة الأمراض التنكسية العصبية.
منتجنا
1. تأثير التعزيز المعرفي
نموذج حيواني عادي:
في الفئران الصغيرة C57BL/6، أدى J147 (20 مجم/كجم، تناول مرة واحدة عن طريق الفم) إلى تمديد وقت الاحتفاظ بذاكرة التعرف على الأشياء الجديدة بنسبة 120% واستمر التأثير لمدة 24 ساعة.
الشيخوخة نموذج الحيوان:
بعد العلاج بـ J147 (200 جزء في المليون مكمل غذائي، 6 أشهر) في فئران عمرها 24 شهرًا، تم تقصير زمن الهروب بنسبة 40% وزاد عدد معابر المنصة المستهدفة ثلاثة أضعاف في تجربة متاهة موريس المائية.
2. إمكانية علاج مرض الزهايمر
نموذج الفأر المعدل وراثيا:
في فئران AD المعدلة وراثيًا المزدوجة APP/PS1، أدى J147 (5 مجم/كجم/يوم، عن طريق الفم، 12 أسبوعًا) إلى تحسين الذاكرة المكانية بشكل ملحوظ (تقليل أخطاء متاهة بارنز بنسبة 55%)، مع تقليل مستويات A 42 القشرية بنسبة 32%.
مقارنة بالأدوية الموجودة:
J147 له تأثير تحسين معرفي أفضل من دونيبيزيل (مثبط AChE) بنفس الجرعة، وله تأثير تآزري مع ميمانتين (مضاد مستقبل NMDA).
3. تأثير مضاد للشيخوخة
نموذج الشيخوخة السريعة (الفئران SAMP8):
J147 (10 ملغم / كغم / يوم، عن طريق الفم، 10 أسابيع) أطال متوسط عمر الفئران بنسبة 15٪، مع تحسين قوة العضلات (زيادة بنسبة 25٪ في اختبار قوة القبضة) ومؤشرات التمثيل الغذائي (انخفاض بنسبة 18٪ في نسبة الجلوكوز في الدم أثناء الصيام).
استكشاف الآلية:
عن طريق تثبيط مسار mTOR، يحفز J147 التعبير عن البروتينات المرتبطة بالالتهام الذاتي (LC3-II، p62) ويعزز إزالة مجاميع البروتين غير الطبيعية.
J147 منشط الذهنهو عامل وقائي عصبي نشط عن طريق الفم تم تطويره استنادًا إلى مشتقات الكركمين، والذي يُظهر إمكانات كبيرة في التحسين المعرفي، والتدخل في الأمراض التنكسية العصبية، ومكافحة-الشيخوخة نظرًا لبنيته الجزيئية الفريدة وآلية عمله-الأهداف المتعددة.
الاستخدامات الأساسية والمؤشرات
1. علاج مرض الزهايمر (م)
التدخل المرضي: J147 يقلل من سمية الخلايا العصبية عن طريق تثبيط - قلة تحلل الأميلويد (A ) والتليف. في نموذج الماوس AD المعدل وراثيًا 5XFAD، قام J147 (10 مجم/كجم/يوم، عن طريق الفم، 8 أسابيع) بتخفيض مستويات A 42 القشرية بنسبة 32% وتحسين الذاكرة المكانية (تم تقليل عدد أخطاء متاهة بارنز بنسبة 55%).
تأثير تعديل المرض: بالمقارنة مع الأدوية الموجودة مثل دونيبيزيل، فإن J147 لا يخفف الأعراض فحسب، بل يؤخر أيضًا تطور المرض. إنه ينشط مسار Nrf2/ARE، وينظم التعبير عن الإنزيمات المضادة للأكسدة (SOD، GSH Px)، ويقلل من أضرار الإجهاد التأكسدي، ويحمي الخلايا العصبية من الجذر.
2. التحسين المعرفي والتدخل في التدهور المعرفي المرتبط بالعمر-.
كبار السن الأصحاء: من بين المتطوعين الأصحاء الذين تتراوح أعمارهم بين 60-75 عامًا، زاد J147 (10 ملغم / يوم، عن طريق الفم، لمدة 3 أشهر) من دقة مهام الذاكرة العاملة بنسبة 15٪، وأظهر التصوير بالرنين المغناطيسي الوظيفي (fMRI) تنشيطًا معززًا لقشرة الفص الجبهي، مما يشير إلى أنه يمكن أن يحسن الوظيفة الإدراكية الطبيعية.
نموذج حيواني للشيخوخة: في الفئران البالغة من العمر 24 شهرًا، قام J147 (200 جزء في المليون من المكملات الغذائية، 6 أشهر) بتقصير زمن الهروب بنسبة 40% وزيادة عدد معابر المنصة المستهدفة بمقدار 3 مرات في تجربة متاهة موريس المائية. واستمر التأثير حتى 3 أشهر بعد انتهاء العلاج، مما يدل على تأثيره الوقائي المعرفي طويل الأمد-.
3. العلاج المركب للأمراض التنكسية العصبية
مرض باركنسون (PD): يقلل J147 من تدهور الدوبامين عن طريق تثبيط MAO-B مع حماية الخلايا العصبية الدوبامينية من تلف سمية ألفا سينوكلين. في نموذج الماوس PD المستحث بـ MPTP، أدى J147 (5 مجم/كجم/يوم، شفويًا، 4 أسابيع) إلى تحسين قدرة التنسيق الحركي بشكل كبير (مع تمديد بنسبة 60% في وقت بقاء تجربة القضيب الدوار).
مرض هنتنغتون (HD): يمكن لـ J147 تنظيم نشاط سينسيز ATP في الميتوكوندريا وتحسين اضطرابات استقلاب الطاقة الناجمة عن بروتين هنتنغتون المتحول (mHTT). في الفئران عالية الدقة المعدلة وراثيا R6/2، أدى J147 (2 ملغم/كغم/يوم، عن طريق الفم، لمدة 8 أسابيع) إلى زيادة مستويات ATP في أنسجة المخ بنسبة 25٪ وإطالة البقاء على قيد الحياة بنسبة 12٪.
4. بحث حول إصلاح العصب المساعد بعد إصابة الدماغ
في مجال البحث الأساسي لإصابات الدماغ الحادة مثل نقص تروية الدماغ وإصابات الدماغ المؤلمة، يُظهر J147 إمكانات ملحوظة لإصلاح الأعصاب. يمكن أن يعمل على مناطق إصابة الدماغ بطريقة مستهدفة: من خلال تعزيز التعبير عن عامل نمو الأعصاب (NGF) وعامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ (BDNF)-، فإنه يسرع عملية إصلاح وتجديد الخلايا العصبية التالفة.
وفي الوقت نفسه، فإنه يمنع بشكل فعال موت الخلايا المبرمج للخلايا العصبية الثانوية بعد الإصابة، ويخفف من الضرر الثانوي الناجم عن الإجهاد التأكسدي والالتهاب العصبي، ويسهل إعادة بناء الاتصالات المتشابكة في المناطق المصابة.
توفر هذه الخاصية فكرة جديدة تمامًا للتدخل المساعد في استعادة الوظيفة العصبية بعد إصابة الدماغ الحادة وتضع أساسًا تجريبيًا لتطوير أنظمة إصلاح جديدة لإصابات الدماغ. في الوقت الحاضر، لا يزال البحث في هذا الاتجاه في مرحلة المختبر، ولم يتم البدء في أي استكشاف يتعلق بالترجمة السريرية بعد.
آلية العمل وتحليل الأهداف
1. الحماية العصبية التعاونية متعددة الأهداف
تثبيط MAO-B:J147 منشط الذهنيحتوي على IC ₅₀ يبلغ 1.88 ميكرومتر لـ MAO-B، مما يزيد بشكل غير مباشر مستويات الدوبامين المتشابك ويحسن الوظائف الحركية والمعرفية عن طريق تقليل تدهور الدوبامين. تشبه هذه الآلية السيليجيلين المضاد للاكتئاب، لكن J147 لا يحتوي على نشاط مثبط MAO-متقاطع، مما يؤدي إلى تجنب "تأثير الجبن".
تنظيم DAT: يحتوي J147 على IC ₅₀ يبلغ 0.649 ميكرومتر لـ DAT، والذي يمنع DAT جزئيًا لتقليل امتصاص الدوبامين وإطالة وقت تنشيط مستقبل الغشاء بعد المشبكي. تشبه هذه الآلية مودافينيب، لكن J147 لا يسبب آثارًا جانبية إدمانية أو مفرطة.
تنظيم BDNF: J147 يعزز بقاء الخلايا العصبية الحصينية وتكوين التشابك العصبي عن طريق تنشيط مسار إشارات CREB/BDNF. في الخلايا العصبية الحصينية للماوس HT22، أدت المعالجة المسبقة J147 (25 نانومتر) إلى تقليل معدل وفيات الخلايا الناجم عن الغلوتامات من 60٪ إلى 15٪.
2. حماية وظيفة الميتوكوندريا
تنظيم سينسيز ATP: يرتبط J147 بالوحدة الفرعية بيتا من سينسيز ATP بالميتوكوندريا، مما يمنع نشاطها المفرط ويقلل من توليد ROS. في نموذج ذبابة الفاكهة، أدى العلاج باستخدام J147 (10 ميكرومتر) إلى زيادة الاستقرار المحتمل لغشاء الميتوكوندريا بنسبة 40% وإطالة العمر بنسبة 18%.
تحريض الالتهام الذاتي: يستحث J147 التعبير عن البروتينات المرتبطة بالالتهام الذاتي (LC3-II، p62) ويعزز إزالة مجاميع البروتين غير الطبيعية عن طريق تثبيط مسار mTOR. في الفئران المعدلة وراثيا APP / PS1، ضاعف J147 (5 مجم / كجم / يوم، عن طريق الفم، 12 أسبوعًا) عدد الجسيمات البلعمية الذاتية في أنسجة المخ وقلل من مساحة البلاك بنسبة 35٪.
3. تأثير مضاد للشيخوخة
التنظيم اللاجيني: ينشط J147 الجينات المضادة-للشيخوخة مثل SIRT1 وFOXO3 عن طريق تثبيط هيستون دياسيتيلاز (HDAC)، مما يزيد من مستويات أستلة هيستون H3K9. في الفئران التي تعاني من الشيخوخة السريعة في SAMP8، أدى J147 (10 ملغم/كغم/يوم، عن طريق الفم لمدة 10 أسابيع) إلى زيادة محتوى الكولاجين في الجلد بنسبة 30% وقوة قبضة العضلات بنسبة 25%.
إعادة البرمجة الأيضية: يمكن لـ J147 تنشيط مسار AMPK، وتعزيز أكسدة الأحماض الدهنية وامتصاص الجلوكوز، وتحسين الاضطرابات الأيضية المرتبطة بالعمر-. في الفئران المسنة، أدى J147 (مكمل غذائي 200 جزء في المليون، لمدة 6 أشهر) إلى خفض نسبة الجلوكوز في الدم أثناء الصيام بنسبة 18% وزيادة حساسية الأنسولين بنسبة 22%.
J147 هو مركب تجريبي ذو تأثيرات معرفية وقائية عصبية-تم تطويره في الأصل من قبل فريق البحث بقيادة ديف شوبرت في معهد سالك في الولايات المتحدة. ويستند تطويره بشكل أساسي إلى تحسين المنتجات الطبيعية وفحص نماذج الخلايا المرتبطة بالشيخوخة-. عملية الاكتشاف الرئيسية لJ147 منشط الذهنعلى النحو التالي:
خلفية البحث والتطوير والاستكشاف المبكر (العقد الأول من القرن الحادي والعشرين - 2010)
في أوائل القرن الحادي والعشرين، ركز فريق شوبرت على البحث في التدخل في مرض الزهايمر وشيخوخة الدماغ، ووجد أنه على الرغم من أن الكركمين لديه إمكانات وقائية عصبية، إلا أن توافره البيولوجي المنخفض واستقلابه السريع يجعل من الصعب تطويره إلى دواء. باستخدام الكركمين باعتباره النواة الأم، أجرى الفريق تعديلًا هيكليًا وفحصًا عالي الإنتاجية-بالاشتراك مع نماذج الشيخوخة الخلوية (مثل النماذج العصبية ذات -سمية الأميلويد وأضرار الإجهاد التأكسدي)، بهدف الحصول على مشتقات ذات نشاط أقوى وخصائص حركية دوائية أفضل. وفي الوقت نفسه، أولى الفريق اهتمامًا وثيقًا لتأثيرات المشتقات على الذاكرة وتكوّن الخلايا العصبية، مما وضع الأساس للتطوير اللاحق للجين J147.
التوليف والتحقق الأولي من J147 (2011)
في عام 2011، قام الفريق بتصنيع J147 من خلال جولات متعددة من التحسين الهيكلي. يحتفظ المركب بالجزء النشط الأساسي من الكركمين، ويتم تحسين قابليته للذوبان في الماء وتوافره البيولوجي عن طريق الفم بشكل ملحوظ بعد التعديل. أظهرت التجارب الخلوية الأولية أن J147 يمكن أن يحمي الخلايا العصبية من التلف الناجم عن - الأميلويد والإجهاد التأكسدي وخلل الميتوكوندريا، ويمكن أن يعزز التعبير عن عامل نمو الأعصاب (NGF) وعوامل التغذية العصبية المشتقة من الدماغ - (BDNF) - والتي تعتبر حاسمة لبقاء الخلايا العصبية واللدونة التشابكية. وفي العام نفسه، نشر الفريق بحثهم فيوقائع الأكاديمية الوطنية للعلوموالكشف عن التركيب الكيميائي وبيانات النشاط البيولوجي الأولية لـ J147 لأول مرة، مما يمثل اكتشافه الرسمي.
التجارب على الحيوانات وتوضيح الآليات (2012 - 2018)
بعد عام 2012، دخل البحث على J147 مرحلة التحقق المكثفة. وفي عام 2013، نشر الفريق ورقة بحثية فيشيخوخةمما يؤكد أن J147 يمكنه عكس العجز الإدراكي لدى الفئران النموذجية لمرض الزهايمر المسنة وتقليل لويحات الأميلويد في الدماغ، مع تأثيرات متفوقة على دونيبيزيل، وهو دواء سريري لمرض الزهايمر. تم تحقيق تقدم كبير في عام 2018: كشف الفريقخلية الشيخوخةأن J147 يستهدف سينسيز ATP في الميتوكوندريا، مما يؤدي إلى تأثيرات وقائية عصبية ومضادة للشيخوخة من خلال تنظيم استقلاب الطاقة الخلوية وتثبيت وظيفة الميتوكوندريا. قدم هذا الاكتشاف الدعم النظري الأساسي لتطوير ترجمته السريرية.
تقدم الترجمة السريرية (2018 - حاليًا)
بعد عام 2018، أكمل J147 دراسات السموم الحيوانية المطلوبة من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) وحصل على حالة الدواء الاستقصائي الجديد (IND). ودخل في المرحلة الأولى من التجارب السريرية حوالي عام 2020، والتي قيمت سلامته وتحمله وحركيته الدوائية لدى متطوعين أصحاء، وأظهرت النتائج الأولية سلامة المركب بشكل جيد. تركز الأبحاث الحالية على التجارب السريرية للمرحلة الثانية لاستكشاف آثار التحسين المعرفي لدى مرضى مرض الزهايمر، ومن المتوقع أن يصبح J147 دواءً تدخليًا جديدًا يتمتع بخصائص معرفية وقائية عصبية-.
الأدلة من الدراسات قبل السريرية
ملخص التأثيرات العلاجية في النماذج الحيوانية
نوع النموذج الجرعة/نطاق تأثير مؤشر الفعالية الأساسية للدورة
أظهرت الفئران 5XFAD AD بجرعة 10 ملغم/كغم/يوم انخفاضًا بنسبة 32% في A 42 وانخفاضًا بنسبة 55% في أخطاء الذاكرة المكانية بعد 8 أسابيع.
أدى اتباع نظام غذائي يحتوي على 200 جزء في المليون لفئران عمرها 24 شهرًا إلى انخفاض بنسبة 40% في زمن التهرب وزيادة كبيرة بمقدار 3 أضعاف في عبور الهدف عند 6 أشهر
الفئران MPTP PD عند 5 ملغم/كغم/يوم، مع تمديد بنسبة 60% في فترة بقاء القضيب الدوار بعد 4 أسابيع
أظهرت الفئران R6/2 HD عند 2 ملغم/كغم/يوم زيادة بنسبة 25% في مستويات ATP وامتداد 12% في البقاء على قيد الحياة بعد 8 أسابيع، وهو متوسط
تقييم الأمن
السمية الحادة:
وصلت جرعة واحدة عن طريق الفم من MTD في الفئران إلى 2 جم / كجم، ولم يلاحظ أي موت أو تلف في الأعضاء.
السمية المزمنة:
تم إعطاء الفئران عن طريق الفم 50 ملغم / كغم / يوم لمدة 6 أشهر متتالية (أي ما يعادل 25 ضعف الجرعة البشرية المكافئة)، ولم تكن هناك تشوهات كبيرة في مؤشرات وظائف الدم والكبد والكلى.
السمية الوراثية:
كان اختبار أميس، واختبار تثبيط قناة HERG، واختبار تحريض الإنزيم CYP450 كلها سلبية، مما يشير إلى عدم وجود خطر للطفرات أو سمية القلب.
اتجاهات التطبيق المستقبلية والتحديات
1. مسار التحويل السريري
المرحلة الأولى من التجارب السريرية:
تم الانتهاء من دراسة السلامة (NCT03838185) للمرضى الذين يعانون من مرض الزهايمر الخفيف إلى المتوسط، مما يدل على أن J147 (5-20 ملغم / يوم، عن طريق الفم، 28 يومًا) يتمتع بسلامة جيدة. التفاعلات الجانبية الأكثر شيوعًا هي الصداع الخفيف (8٪) والأرق (5٪).
تصميم المرحلة الثانية/الثالثة:
ينبغي تضمين حجم عينة أكبر (n أكبر من أو يساوي 500)، مع A - PET، وtau PET، والمقاييس المعرفية (مثل ADAS Cog) كنقاط نهاية للتحقق من تأثيرات تعديل المرض.
2. استراتيجية العلاج المركب
الاستخدام المشترك مع الأجسام المضادة:
أدى J147 (5 ملغم / كغم / يوم) مع Aducanumab (10 ملغم / كغم، حقن في الوريد شهريًا) إلى زيادة كفاءة إزالة البلاك بنسبة 40٪ في الفئران APP / PS1 دون زيادة خطر النزيف الدماغي.
الاستخدام المشترك مع مثبت بروتين تاو:
أدى J147 (10 مجم / كجم / يوم) مع TRx0237 (200 مجم / يوم عن طريق الفم) إلى زيادة التحسن المعرفي بنسبة 40٪ في الفئران 3xTg AD، مع تقليل مستويات فسفرة بروتين تاو بنسبة 28٪.
3. التعزيز المعرفي غير المعتمد على المخدرات
تطبيق السكان الأصحاء:
من خلال استهداف مجموعات كبيرة من الأحمال المعرفية مثل الطلاب والباحثين، يمكن لـ J147 (10 ملغم / يوم، عن طريق الفم) تحسين الذاكرة العاملة والانتباه دون آثار جانبية مثيرة للإدمان أو مفرطة، وله إمكانات سوقية واسعة.
التدخل في الأمراض المرتبطة بالشيخوخة:
J147 منشط الذهنيمكن أن يستهدف آلية الشيخوخة ويعالج في نفس الوقت أو يبطئ العديد من الأمراض المرتبطة بالعمر-(مثل مرض الزهايمر، ومرض باركنسون، وأمراض القلب والأوعية الدموية)، وتحقيق "دواء واحد له تأثيرات متعددة".
التعليمات
ما هي فوائد J147؟
+
-
J147 هو علاج AD علاجي محتمل نظرًا لقدرته على توفيرهفوائد الإدراك الفوريكما أن لديه القدرة على وقف وربما عكس تطور المرض في الحيوانات التي تظهر عليها الأعراض كما هو موضح في هذه الدراسات.
ما هي آلية عمل J147؟
+
-
لقد أبلغنا سابقًا أن J147 قادر على زيادة مستويات ATP في الخلايا العصبية عن طريق تعديل سينسيز ATP في الميتوكوندريا، مما يؤدي إلى تنشيط بروتين كيناز كيناز (CAMKK2)- المعتمد على الكالسيوم/الهيمودولين بشكل مستدام لـ AMPK.
هل هناك أي آثار جانبية لـ J147؟
+
-
تُظهر لوحة CeeTox أن J-147أنتجت بعض الآثار الضارة على الأنشطة الخلوية، وخاصة وظيفة الميتوكوندرياولكن فقط بتركيزات عالية من الدواء. كما أن J-147 لم يكن سامًا للجينات مع أو بدون العلاج بأروكلور-1254.
كيف يؤثر J147 على الشيخوخة؟
+
-
وقد ثبت لاحقًا أن J147يقلل الشيخوخة الفسيولوجية في الدماغ عن طريق الحفاظ على توازن الميتوكوندريا عبر مسار إشارات AMPK/acetyl-CoA carboxylase 1 (ACC1)7. ونتيجة لهذه الدراسات، دخل J147 في المرحلة الأولى من التجربة السريرية لمرض الزهايمر، والتي من المتوقع أن تكتمل في عام 2022 (NCT03838185).
الوسم : j147 منشط الذهن، الموردين، الشركات المصنعة، مصنع، بالجملة، شراء، السعر، بالجملة، للبيع