واحدة من الشركات المصنعة والموردة الأكثر خبرة لليجاندرول (lgd-4033) في الصين. مرحبًا بكم في ligandrol عالي الجودة (lgd-4033) بالجملة للبيع هنا من مصنعنا. تتوفر خدمة جيدة وسعر معقول.
ليجاندرول (LGD-4033)هو معدل انتقائي لمستقبلات الاندروجين (SARM)، يستخدم بشكل رئيسي لعلاج ضمور العضلات وهشاشة العظام. فهو ينشط بشكل انتقائي مستقبلات الاندروجين في العضلات الهيكلية، مما يعزز نمو العضلات وتعزيز القوة، مع تقليل الآثار الجانبية على الأنسجة مثل البروستاتا والجلد. أظهرت الدراسات قبل السريرية أن LGD-4033 يمكنه زيادة كتلة الجسم النحيل بشكل ملحوظ، كما أنه يتمتع بتوافر حيوي عن طريق الفم مع عمر نصف يبلغ حوالي 24-36 ساعة.
على الرغم من أن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لم توافق عليه بعد، فقد تم إساءة استخدام LGD-4033 من قبل الرياضيين وعشاق اللياقة البدنية نظرًا لتأثيراته المحتملة على بناء العضلات-. وتشمل الآثار الجانبية الشائعة تثبيط هرمون التستوستيرون الخفيف والصداع والتعب. السلامة على المدى الطويل-غير معروفة. الوكالة العالمية لمكافحة المنشطات (WADA) تحظر استخدامه. هناك حاجة إلى مزيد من البحث للتحقق من إمكاناتها ومخاطرها الطبية. حاليًا، لا يزال في المرحلة التجريبية ولا يتم بيعه بشكل قانوني كدواء.
|
|
|
ليجاندرول (LGD-4033) مسحوق COA
Ligandrol (الاسم الكيميائي LGD-4033، رقم CAS 1165910-22-4) هو نوع جديد من مُعدِّل مستقبلات الأندروجين الانتقائي غير الستيرويدي عن طريق الفم (SARM). طبيعته الكيميائية هي 4-[(2R)-2-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl]pyrrolidin-1-yl]-2-(trifluoromethyl)benzamide، مع الصيغة الجزيئية C₁₄H₁₂F₆N₂O ووزن جزيئي قدره 338.25 جم/مول. ويمكن تحليل خواصه الكيميائية من الجوانب التالية:
الخصائص الفيزيائية
المظهر والشكل:أبيض إلى بيج فاتح بلوري صلب، استرطابي، يحتاج إلى تخزينه في بيئة جافة.
نقطة الانصهار ونقطة الغليان:نطاق نقطة الانصهار هو 108-111 درجة، ونقطة الغليان المتوقعة هي 439.9±45.0 درجة (تشير نقطة الغليان المرتفعة إلى قوى بين الجزيئات قوية).
الكثافة والذوبان:الكثافة المتوقعة هي 1.45 ± 0.1 جم/سم مكعب، قابلة للذوبان بشكل طفيف في الأسيتون والكلوروفورم (تحت ظروف التسخين) والميثانول. تتأثر قابلية الذوبان بشكل كبير بدرجة الحرارة وقطبية المذيب.
معامل الحموضة (pKa):القيمة المتوقعة هي 12.06 ± 0.20، مما يشير إلى أنه موجود كأنيون في بيئة الأس الهيدروجيني الفسيولوجية، مما قد يؤثر على نقل الغشاء وقدرته على ربط المستقبلات.
التركيب الكيميائي وعلاقة النشاط
الهيكل العظمي الأساسي:يتكون من حلقة البيروليدين ومجموعة البنزويل. يتم إدخال سلسلة جانبية A (1R) -2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl في الموضع 2 من حلقة البيروليدين، ويتم توصيل مجموعة ثلاثي فلورو ميثيل في الموضع 2 من مجموعة البنزويل، لتكوين بنية جزيئية عالية الفلور.
دور تعديل الفلورة:
يعزز قابلية ذوبان الدهون، ويحسن قدرة -اختراق حاجز الدم في الدماغ (على الرغم من أنه ليس هدفًا رئيسيًا، إلا أنه قد يؤثر على التوزيع والتمثيل الغذائي).
يعمل على استقرار التشكل المرتبط بالمستقبل من خلال التأثير الإلكتروني، ويعزز التقارب لمستقبلات الاندروجين (AR) (Ki ≈ 1 نانومتر).
مركز كيرال:يحتوي الجزيء على ذرتي كربون مراوان (تكوينات 1R و2R)، ويضمن التوليف الانتقائي المجسم انتقائية عالية لربط AR، وتجنب التفاعلات غير المحددة - مع الأنسجة المستهدفة (مثل البروستاتا والكبد).
الخصائص الدوائية
التوافر الحيوي عن طريق الفم:باعتباره SARM-غير ستيرويدي، يمكن لـ LGD-4033 أن يحقق امتصاصًا فعالاً عن طريق الفم بدون تعديل 17 -الألكلة، مما يتجنب سمية الكبد للستيرويدات التقليدية.
نصف-العمر والتراكم:نصف عمر الإزالة-هو 24-36 ساعة، مما يدعم تناوله مرة واحدة يوميًا؛ تُظهر الحرائك الدوائية خصائص التراكم الخطي، ويكون تركيز الدواء في الدم مستقرًا بعد تناوله عدة مرات.
الاستقرار الأيضي:يُظهر استقرارًا أيضيًا جيدًا في النماذج الحيوانية، ويتم استقلابه بشكل رئيسي عن طريق الكبد، ولكن لم تتم ملاحظة أي سمية كبيرة للكبد (باستثناء -جرعة عالية -استخدام على المدى القصير).
الاستقرار الكيميائي وظروف التخزين
الاستقرار الحراري:تشير بيانات نقطة الانصهار إلى الثبات عند درجات الحرارة العادية، ولكن تجنب البيئات ذات درجات الحرارة العالية- لمنع التحلل.
استقرار الضوء:لم يتم الإبلاغ عن أي معلومات عن السمية الضوئية، ولكن المركبات العطرية المفلورة عادة ما تتطلب الحماية من الضوء لمنع تدهور الأكسدة الضوئية.
متطلبات التخزين:يوصى بالتجميد عند درجة -20 درجة، ويتطلب التخزين في المذيبات درجة حرارة منخفضة للغاية -80 درجة-للحفاظ على الاستقرار على المدى الطويل-؛ أثناء النقل، استخدم-كمادات ثلج ذات درجة حرارة منخفضة للغاية للحفاظ على بيئة منخفضة الحرارة.
السلامة والسمية
السمية الحادة: تظهر الدراسات قبل السريرية أنه في النماذج الحيوانية الرئيسية، لم تلاحظ أي تفاعلات سمية حادة بعد 13 أسبوعًا من تناول الدواء (الجرعة القصوى 15 مجم/كجم)، ولكن تم إنهاء مجموعة الجرعة 75 مجم/كجم بسبب السمية.
التأثيرات طويلة المدى-: باعتباره مركبًا بحثيًا، فإن بيانات السلامة على المدى الطويل-محدودة، ولكن في المرحلة الأولى من التجارب السريرية، لم يبلغ الذكور الأصحاء (1 ملجم/يوم، 21 يومًا) عن أي أحداث سلبية خطيرة، وعادت مستويات هرمون التستوستيرون إلى وضعها الطبيعي بعد 56 يومًا من التوقف.
السيطرة على الشوائب:يمكن للتركيبات عالية النقاء- (أكبر من أو تساوي 97%) أن تقلل من خطر الشوائب غير المعروفة، كما أن طرق مراقبة الجودة مثل HPLC وNMR مطلوبة لضمان الاتساق الكيميائي.
خلفية البحث: من تحديات العلاج بالأندروجين إلى ولادة SARMs
في أواخر القرن العشرين، كشفت علاجات الأندروجين التقليدية (مثل العلاج ببدائل التستوستيرون) عن عيوب كبيرة في تطبيقها السريري لعلاج اضطرابات ضمور العضلات (مثل دنف السرطان، وهزال العضلات المرتبط بالإيدز-، وهشاشة العظام):
نقص انتقائية الأعضاء:لا تختلف التأثيرات الابتنائية لهرمون التستوستيرون على العضلات والعظام بشكل كبير عن النشاط الأندروجيني للأنسجة مثل البروستاتا والغدد الدهنية، مما يؤدي إلى آثار جانبية مثل تضخم البروستاتا وحب الشباب والتثدي.
القيود الدوائية:يحتاج التستوستيرون إلى أن يُعطى عن طريق الحقن، كما أن توافره البيولوجي عن طريق الفم منخفض. علاوة على ذلك، فإن الستيرويدات الفموية المعدلة بواسطة الألكلة 17 - (مثل ميثيل تستوستيرون) لها سمية كبدية.
نافذة العلاج ضيقة:تعتمد جرعة التأثير الابتنائي-على الآثار الجانبية الأندروجينية، مما يحد من تطبيقه على المرضى المسنين أو النساء.
في عام 1998، تم اقتراح مفهوم مُعدِّلات مستقبلات الأندروجين الانتقائية (SARMs)، وكان الهدف الأساسي هو تحقيقه من خلال التصميم الجزيئي:
التنشيط النوعي للأنسجة-: يمارس تأثيرًا بنائيًا في العضلات والعظام، مع تجنب النشاط الأندروجيني في الأنسجة مثل البروستاتا.
التوافر الحيوي عن طريق الفم: يمكن امتصاصه دون الحاجة إلى تعديل سمية الكبد.
تحسين السلامة: فهو يقلل من تثبيط المحور التناسلي-النخامي-(HPTA) ويقلل من مخاطر القلب والأوعية الدموية والتمثيل الغذائي.
الاكتشاف والتطوير المبكر: اختراق شركة ليجند للصناعات الدوائية (2007-2010)
التصميم الجزيئي
ليجاندرول (LGD-4033)تم تصنيعه من قبل شركة الأدوية الحيوية الأمريكية Ligand Pharmaceuticals في عام 2007. ويعتمد تركيبها الكيميائي على حلقة البيروليدين والمجموعات العطرية المفلورة. تم تحقيق الانتقائية من خلال التصميم التالي:
تعديل الفلورة:تعمل السلاسل الجانبية لثلاثي فلورو ميثيل وهيدروكسي إيثيل الموجودة على حلقة البنزين على تعزيز قابلية الجزيء للذوبان في الدهون، مما يعزز التعرف المحدد على جيب ربط المستقبلات.
قفل التكوين المجسم:يضمن المركزان اللولبيان (1R،2R) أن الجزيء يرتبط بمجال LBD لمستقبلات الأندروجين (AR) بزاوية محددة، مع تجنب التفاعل مع العوامل المنشطة -المشتركة لـ AR في أنسجة البروستاتا.
الدراسات ما قبل السريرية (2008-2010)
نموذج الفئران:In castrated rats, after administration of LGD-4033 at a dose of 0.1-3 mg/kg for 14 days, the mass of the quadriceps femoris increased by 20%-35%, while the volume of the prostate showed no significant change, and the ratio of anabolic/androgenic selectivity was >500:1 (كان التستوستيرون 2:1).
نموذج الرئيسيات:في قرود الريسوص، أدى تناول LGD-4033 عن طريق الفم (0.6-15 ملغم/كغم/يوم) لمدة 13 أسبوعًا إلى زيادة بنسبة 8٪ -15٪ في كتلة الجسم النحيل، دون ملاحظة سمية الكبد أو تضخم البروستاتا. تم إنهاء مجموعة 75 ملغم/كغم بسبب السمية.
نموذج هشاشة العظام:في الفئران المستأصلة المبيض، أدى تناول LGD-4033 عن طريق الفم (1 مجم / كجم / يوم) لمدة 12 أسبوعًا إلى زيادة بنسبة 8.3٪ في كثافة عظام العمود الفقري القطني وانخفاض بنسبة 42٪ في معدل تحويل العظام التربيقية، مع تأثيرات مماثلة للإستراديول.
تشير هذه البيانات إلى أن LGD-4033 حقق هدف "علاج فوائد التستوستيرون دون آثاره الجانبية" في النماذج قبل السريرية.
التطوير السريري: تقدم علاجات الفايكنج (2010-2020)
في عام 2010، منحت شركة Ligand Pharmaceuticals LGD-4033 لشركة Viking Therapeutics، والتي أطلقت عليها الأخيرة اسم VK5211 وأخذت زمام المبادرة في التطوير السريري اللاحق:
تجربة المرحلة الأولى (2015-2017)
تلقى 76 من الذكور الأصحاء جرعات تتراوح من 0.1 إلى 1.0 ملغ / يوم. بعد 21 يومًا:
زادت كتلة الجسم النحيل بمقدار 1.21 كجم (مجموعة 1 مجم)، وتحسنت القدرة على صعود الدرج بنسبة 15.2%.
انخفضت مستويات هرمون التستوستيرون بنسبة 35%-50%، لكنها تعافت تمامًا بعد 56 يومًا من التوقف.
ولم يتم الإبلاغ عن أي أحداث سلبية خطيرة. تقلبت مؤشرات الدهون في الدم وأنزيمات الكبد لفترة وجيزة وعادت إلى وضعها الطبيعي.
تجربة المرحلة الثانية (2018-2020)
أظهرت دراسة VK5211-201 (NCT02946278) للمرضى الذين يعانون من كسور الورك:
بعد 12 أسبوعًا من العلاج، زادت كثافة عظام عنق الفخذ بنسبة 1.8%، وتحسنت سرعة المشي بمقدار 0.12 م/ث.
تحسنت قوة العضلات بشكل مستمر حتى 24 أسبوعًا بعد انتهاء العلاج، ولم يلاحظ أي تضخم في البروستاتا أو نمو الثدي عند الذكور.
الخلافات والتحديات التنظيمية (2017 إلى الوقت الحاضر)
مكافحة-قضايا المنشطات
في عام 2018، قامت الوكالة العالمية لمكافحة المنشطات (WADA) بإدراج LGD-4033 في القائمة المحظورة، ويمكن اكتشاف مستقلباته في اختبارات البول لمدة تصل إلى 40 يومًا.
في عام 2019، تم إيقاف السباحة الأسترالية شاينا جاك لمدة 4 سنوات بسبب نتيجة اختبار مخدرات إيجابي، لتصبح أول قضية عامة.
إساءة استخدام السوق
غالبًا ما يتم خلط LGD-4033 الاصطناعي الذي تنتجه المختبرات تحت الأرض مع المنشطات مثل ميثيل تستوستيرون، مما يؤدي إلى آثار جانبية أندروجينية شديدة.
وأظهرت الاختبارات أن 63% من "المواد الكيميائية البحثية" لم تتطابق مع الملصق في محتواها الفعلي، كما وصل معدل التلوث بالمعادن الثقيلة إلى 28%.
الوضع القانوني
الولايات المتحدة الأمريكية: عقار غير معتمد، قد يواجه الاستخدام الشخصي غرامة قدرها 1000 دولار، ويعتبر التوزيع جناية فيدرالية.
الصين: يخضع الاستخدام غير القانوني، الذي يتم إدارته بموجب "لوائح-مكافحة المنشطات"، للاحتجاز لمدة تصل إلى 15 يومًا وغرامة تصل إلى 30000 يوان.
الاتجاهات المستقبلية: من العلاج إلى الطب الشخصي
تطوير المشتقات الجديدة
يخضع LGD-4033-d3 (الإصدار المخفف) لتجارب المرحلة الأولى، بهدف إطالة عمر النصف إلى 72 ساعة وتقليل تكرار الجرعات.
استكشاف العلاج المركب
أظهرت تجربة المرحلة الثانية للدمج مع مثبطات ActRIIB لعلاج ضمور العضلات الشوكي (SMA) أن العلاج لمدة 6 أشهر زاد مسافة المشي للمريض البالغة 6 دقائق بمقدار 47 مترًا.
تطبيق الطب الشخصي
يمكن لتحليل تعدد أشكال الجينات AR التنبؤ بمعدلات الاستجابة الفردية لـليجاندرول (LGD-4033)والأفراد الذين لديهم أرقام متكررة CAG أقل من 22 لديهم تحسن بنسبة 40% في تأثير نمو العضلات.
رد فعل سلبي
Ligandrol (LGD-4033) هو مُعدِّل انتقائي لمستقبلات الأندروجين (SARM) تم تصنيعه من قبل شركة التكنولوجيا الحيوية الأمريكية Ligand Pharmaceuticals في عام 2007. وقد تم تطويره في البداية لعلاج الأمراض التنكسية العضلية الهيكلية مثل ضمور العضلات وهشاشة العظام، حيث يمكنه تنشيط مستقبلات الأندروجين على وجه التحديد في أنسجة العضلات والهيكل العظمي، وتجنب الآثار الجانبية على الأنسجة الأخرى مثل البروستاتا والكبد. ومع ذلك، مع التطبيق الواسع النطاق لـ LGD-4033 في مجالات اللياقة البدنية والرياضة، حظيت ردود أفعاله السلبية بالاهتمام تدريجيًا.
تأثير اضطراب الغدد الصماء
تثبيط هرمون التستوستيرون
LGD-4033 له تأثير مثبط كبير على محور الخصية النخامية (HPTA)، مما يؤدي إلى انخفاض في مستويات هرمون تستوستيرون الذاتية. في المرحلة الأولى من التجارب السريرية، شهد الرجال الأصحاء الذين تناولوا 1 ملغ من LGD-4033 يوميًا لمدة 3 أسابيع انخفاضًا بنسبة 50% في إجمالي مستويات هرمون التستوستيرون وانخفاضًا بنسبة 40% في هرمون التستوستيرون الحر. بعد 56 يومًا من التوقف، عادت مستويات هرمون التستوستيرون إلى خط الأساس. ومع ذلك، في الاستخدام الفعلي، الجرعة عادة ما تكون أعلى (5-10 ملليغرام / يوم)، مما قد يؤدي إلى قمع أكثر شدة لهرمون التستوستيرون، والذي يتجلى في انخفاض الرغبة الجنسية، والتعب، وضعف قوة العضلات، وأعراض أخرى.
ارتفاع مستويات هرمون الاستروجين
عندما يرتبط LGD-4033 بمستقبلات الاندروجين، فإنه يمنع بشكل تنافسي عمل التستوستيرون الطبيعي، مما يسهل تحويل التستوستيرون إلى هرمون الاستروجين. قد يسبب هذا آثارًا جانبية مرتبطة بالإستروجين، مثل الانتفاخ ونمو الثدي عند الذكور. على الرغم من أن LGD-4033 نفسه لا يحفز مستقبلات هرمون الاستروجين بشكل مباشر، إلا أن الزيادة غير المباشرة في مستويات هرمون الاستروجين الناجمة عنه لا تزال تتطلب الحذر.
انخفاض الجلوبيولين المرتبط بالهرمونات الجنسية (SHBG)
يمكن لـ LGD-4033 خفض مستويات SHBG، مما يسمح لمزيد من هرمون التستوستيرون الحر بالتأثير. ومع ذلك، فإن هذا التأثير قد يؤدي إلى تفاقم اضطرابات الغدد الصماء ويؤثر على التوازن الهرموني العام في سياق تثبيط هرمون التستوستيرون.
الوسم : ligandrol (lgd-4033)، الموردين، الشركات المصنعة، مصنع، بالجملة، شراء، السعر، بالجملة، للبيع