تنتمي المستقبلات الأدرينالية إلى فصيلة المستقبلات المقترنة ببروتين G- وتشكل الأساس الجزيئي الكامن وراء التأثيرات الدوائية لـطرطرات النورإبينفرين. تحدد الاختلافات في توزيع الأنسجة ومسارات الإشارات النهائية عبر الأنواع الفرعية للمستقبلات التأثيرات العلاجية المستهدفة للدواء. بعد دخوله عن طريق الوريد إلى الدورة الدموية، ينتشر الدواء بسرعة إلى الأنسجة المستهدفة بما في ذلك الأوعية الدموية الجهازية والقلب والأطراف العصبية، حيث يرتبط بشكل خاص بالمستقبلات المشابهة ويبدأ نقل الإشارة في اتجاه مجرى النهر.

يتم التعبير عن المستقبلات بكثرة على أغشية الخلايا للعضلات الملساء الوعائية في الشرايين والأوردة الجهازية، مع أعلى كثافة في الأوعية الجلدية والمخاطية والأوعية الكلوية والأوعية المساريقية والأوعية الدماغية والأوعية الدموية للعضلات الهيكلية.

يؤدي ربطه بمستقبلات ₁ إلى تنشيط المستقبلات-المقترنة ببروتينات Gq ويطلق شلالات إشارات في اتجاه مجرى النهر؛ وهذا يمثل الآلية الأساسية التي تتوسط تضيق الأوعية وزيادة مقاومة الأوعية الدموية الطرفية. توجد مستقبلات ₂ في الغالب على الغشاء قبل المشبكي لأطراف العصب الودي، مع تعبير بسيط في الجهاز العصبي المركزي والعضلات الملساء الوعائية.

عند الارتباط بمستقبلات ₂ قبل المشبكي، يقوم الدواء بتنشيط بروتينات Gi المثبطة لممارسة تنظيم ردود الفعل السلبية، وقمع المزيد من إطلاق النورإبينفرين الداخلي من أطراف العصب الودي، ومنع التنشيط الودي المفرط وتمكين التنظيم الذاتي للتأثيرات الدوائية.

تتركز مستقبلات ₁ بشكل رئيسي على أغشية عضلة القلب والعقدة الجيبية الأذينية والعقدة الأذينية البطينية.

يعمل ارتباط الدواء بمستقبلات ₁ على تنشيط بروتينات Gs للتوسط في الإشارة النهائية وتعديل انقباض عضلة القلب ومعدل ضربات القلب بلطف. نظرًا لأن الدواء يُظهر تقاربًا أقل بكثير لمستقبلات ₁ مقارنة بالمستقبلات، فإن تأثيره المنشط للقلب أضعف من تأثيره المضيق للأوعية، ولا يحدث عدم انتظام دقات القلب بشكل ملحوظ. وهذا يشكل سببًا رئيسيًا لاستقرارها الديناميكي الدموي الفائق مقارنة بالكاتيكولامينات الأخرى في الممارسة السريرية.

(I) آلية تضيق الأوعية الدموية الطرفية وتنظيم المقاومة المحيطية

نظام الأوعية الدموية هو الهدف الرئيسي منه. يُحدث الدواء تضييقًا قويًا وواسع النطاق للأوعية عن طريق التنشيط الكامل لمستقبلات ₁ على العضلات الملساء الوعائية. على مستوى دوران الأوعية الدقيقة، يؤدي انقباض الشرايين وأوعية المقاومة إلى رفع المقاومة المحيطية الكلية بشكل ملحوظ. انقباض الأوردة، الأوعية السعة، يقلل من تجمع الدم المحيطي ويزيد من العائد الوريدي. يعمل هذان التأثيران معًا على تنظيم حجم الدم والضغط الشرياني.

تختلف استجابة الأوعية الدموية بطريقة متدرجة عبر الأنسجة.

يكون تضيق الأوعية الجلدية والمخاطية أكثر وضوحًا، مما يحسن بشكل فعال التروية المحيطية ويعكس الجلد البارد والرطب الذي يظهر في الصدمة.

يعتبر تضيق الأوعية الكلوية والمساريقية وسيطًا، حيث يعيد توجيه الدم بعيدًا عن الأسرّة الحشوية الأقل حيوية لإعطاء الأولوية لتروية القلب والدماغ. التأثيرات الانقباضية على الأوعية الدماغية والشرايين التاجية ضعيفة. وبدلاً من ذلك، يؤدي ارتفاع ضغط الدم التعويضي إلى تحسين التروية في هذه المناطق. يعمل هذا النمط من تضيق الأوعية المستهدفة على عكس توسع الأوعية المرتبط بالصدمة- بدقة وتقليل المقاومة المحيطية، ويرفع متوسط ​​الضغط الشرياني بسرعة ويعيد -تأسيس تدرج مستقر للضغط الجهازي.

(ثانيا) آلية تنظيم القلب ثنائي الاتجاه

طرطرات النورإبينفرينيمارس تأثيرات قلبية ثنائية الاتجاه تشتمل على تأثير دوائي مباشر وتعديل منعكس غير مباشر. مباشرة، ينشط الدواء مستقبلات عضلة القلب ₁، ويحفز محلقة الأدينيل داخل الخلايا، ويرفع تركيزات أحادي فوسفات الأدينوزين الحلقي (cAMP)، ويعزز تدفق الكالسيوم عبر الغشاء وبالتالي يزيد من انقباض عضلة القلب، ويسرع التوصيل ويرفع حجم السكتة الدماغية بشكل معتدل.

يهيمن المسار المنعكس غير المباشر على تنظيم القلب. يؤدي تضيق الأوعية المحيطية القوي الناجم عن الدواء إلى رفع الضغط الشرياني بسرعة، مما يحفز مستقبلات الضغط في الجيب السباتي وقوس الأبهر، وينشط المنعكس المبهم ويقمع التدفق الخارجي الودي.

والنتيجة النهائية هي بطء القلب وانخفاض الطلب على الأكسجين في عضلة القلب. يسمح هذا المظهر المدمج "التقلص العضلي الإيجابي بالإضافة إلى تباطؤ معدل ضربات القلب- بزيادة ضغط الدم دون زيادة الحمل القلبي بشكل كبير، مما يقلل بشكل فعال من الأحداث الضارة مثل عدم انتظام ضربات القلب ونقص تروية عضلة القلب. ولذلك فهو مناسب للمرضى الذين يعانون من الصدمة أو انخفاض ضغط الدم المعقد بسبب خلل في القلب.

وبشكل عام، يمارس الدواء تأثيرًا متواضعًا على النتاج القلبي، مما يدعم استقرار الدورة الدموية مع الحفاظ على أداء القلب الثابت.

(ثالثًا) آلية ردود الفعل السلبية للغدد الصم العصبية

بالإضافة إلى تأثيرات الدورة الدموية المحيطية، يبدأ الدواء ردود فعل سلبية من الغدد الصم العصبية عن طريق تنشيط مستقبلات ما قبل المشبكي على أطراف العصب الودي. يعمل تنشيط المستقبل ₂ عبر بروتينات Gi على تثبيط محلقة الأدينيل، وتقليل تركيزات cAMP داخل الأطراف، وتقليل تدفق الكالسيوم وقمع الإطلاق الحويصلي للناقلات العصبية.

يؤدي هذا إلى منع الإفراز المفرط للنورإبينفرين والإبينفرين الداخليين. تعمل الآلية على موازنة التأثير الضاغط للدواء الخارجي لمنع ارتفاع ضغط الدم المفرط، مع كبح فرط النشاط الودي المستدام والحد من التشنج الوعائي الناجم عن الكاتيكولامين- وإصابة عضلة القلب، وبالتالي الحفاظ على توازن الغدد الصم العصبية.

تنشأ التأثيرات الدوائية العيانية بشكل أساسي من تنشيط مجموعات محددة من الإشارات داخل الخلايا في الخلايا المستهدفة. يؤدي اقتران البروتين G المتميز عبر الأنواع الفرعية للمستقبل إلى إنتاج استجابات خلوية متباينة، مما يشكل آلية العمل الجزيئية الكاملة.

مستقبل ₁-مسار مضيق للأوعية: ربط الدواء بمستقبلات ₁ ينشط بروتينات Gq، مما يعزز التحلل المائي لفوسفاتيديلينوسيتول ثنائي الفوسفات إلى إينوزيتول ثلاثي الفوسفات (IP₃) وثنائي جلسرين (DAG). يحفز IP₃ إطلاق الكالسيوم من المخازن داخل الخلايا ويرفع تركيزات الكالسيوم الخالية من العصارة الخلوية؛ وينشط DAG البروتين كيناز C ويعمل بشكل تآزري على تضخيم الاستجابات الانقباضية المعتمدة على الكالسيوم -.

يرتبط الكالسيوم بالتروبونين، مما يؤدي إلى انزلاق الخيط العضلي في العضلات الملساء الوعائية ويؤدي في النهاية إلى تضيق الأوعية الدموية وزيادة المقاومة المحيطية.

المسار المثبط لمستقبل ₂ -: تقترن مستقبلات ₂ المنشطة ببروتينات Gi، وتثبط إنزيم محلقة الأدينيل، وتخفض cAMP داخل الخلايا، وتقلل من نشاط بروتين كيناز A، وتقلل من تدفق الكالسيوم في أطراف الأعصاب وتثبط إطلاق الناقل العصبي لإكمال ردود الفعل السلبية. يحد هذا المسار أيضًا بشكل معتدل من تقلص العضلات الملساء الوعائية المفرط، مما يوازن الإشارة الانقباضية القوية من مستقبلات ₁ ويتجنب انسداد الدورة الدموية الدقيقة.

مستقبل ₁ - المسار التنظيمي لعضلة القلب: مستقبلات ₁ منشطة مقترنة ببروتينات Gs، وتحفيز محلقة الأدينيل، ورفع مستويات cAMP في عضلة القلب وتنشيط بروتين كيناز A. وهذا يفتح قنوات الكالسيوم من النوع L- على أغشية عضلة القلب، ويزيد من تدفق الكالسيوم ويعزز الانقباض؛ كما أنه يعمل على تسريع التلقائية الجيبية الأذينية والتوصيل الأذيني البطيني لإنتاج تقلص عضلي إيجابي خفيف. التأثير المباشر للمسار متواضع ويتم مواجهته جزئيًا بواسطة منعكس الضغط المبهم الناتج عن ارتفاع ضغط الدم، لذلك لا يحدث تحفيز قلبي مفرط.