مسحوق سيترات تادالافيل(المكون الأساسي تادالافيل)، وهو مسحوق بلوري أبيض رمادي-، وغالبًا ما يكون له مواصفاتان: مسحوق تادالافيل ومسحوق تادالافيل السائب. وهو مثبط انتقائي وقابل للعكس لأحادي فوسفات الجوانوزين الحلقي (CGMP) - فوسفوديستراز 5 (PDE5). عندما يؤدي التحفيز الجنسي إلى إطلاق موضعي لأكسيد النيتريك، يتم تثبيط PDE5 بواسطة تادالافيل، مما يزيد من مستوى cGMP في إسفنجة القضيب، مما يؤدي إلى استرخاء العضلات الملساء، وتدفق الدم إلى أنسجة القضيب، والانتصاب، مثل التحفيز اللاجنسي. أكبر سوق لمسحوق تادالافيل الخام هو UAS بشكل أساسي.
|
الصيغة الكيميائية |
C28H27N3O11 |
|
الكتلة الدقيقة |
581 |
|
الوزن الجزيئي |
582 |
|
m/z |
581 (100.0%), 582 (30.3%), 583 (2.7%), 583 (2.3%), 583 (1.7%), 582 (1.1%) |
|
التحليل العنصري |
C, 57.83; H, 4.68; N, 7.23; O, 30.26 |
|
المورفولوجية |
مسحوق |
|
لون |
الأبيض إلى البيج |
|
نقطة الانصهار |
298-300 درجة مئوية |
|
نقطة الغليان |
679.1 ± 55.0 درجة (متوقعة) |
|
كثافة |
1.51 ± 0.1 جم / سم 3 (متوقع) |
|
شروط التخزين |
مختومة في الجافة، 2 - 8 درجة |
|
الذوبان |
قابل للذوبان 20 ملغم / مل |
|
معامل الحموضة (pKa) |
16.68 ± 0.40 (متوقع) |
|
نقطة الوميض |
2 درجة |
النشاط البصري [ ] / D + 68 إلى + 78 درجة، c=1 في الكلوروفورم-d، كلمة تحذير خطر، وصف الخطر H225-H302 + H312 + H332-H319-H315-H335، علامة الخطر F، Xn، فئة الخطر الكود 11-20 / 21 / 22-36، تعليمات السلامة 16-36 / 37، WGK Germany 3، RTECS UQ4431050
نحن المورد منمسحوق سيترات تادالافيل.
ملاحظة: BLOOM TECH (منذ عام 2008)، ACHIEVE CHEM-TECH هي إحدى الشركات التابعة لنا.
خطوات تصنيع تادالافيل من D-تريبتوفان ومركب الصيغة 1 هي كما يلي:
أولاً
تفاعل D-التربتوفان والصيغة 1 مع كاشف قلوي (مثل محلول ميثان الصوديوم). سيؤدي هذا إلى نزع بروتونات مجموعات الكربوكسيل في D-تريبتوفان وتوليد الأيونات السالبة المقابلة.
المعادلة الكيميائية: ج11H12N2O2+ناتش3→ D أنيون التربتوفان + CH3نا
التالي
يتم تفاعل الأيونات السالبة المتولدة من D-تريبتوفان مع كاشف إلكتروفيلي نشط مثل الكاربين أو كلوريد النتريت. هذه الخطوة تسمى التخلص من المواجهة. في هذه الخطوة، سيتم استبدال ذرة هيدروجين واحدة في الأيون السالب بكاشف إلكتروفيلي، مما يشكل وسيطًا.
المعادلة الكيميائية: D أنيون التربتوفان + CH2=C=O → متوسط
ثلاثة
استمر في الخطوة التالية من التفاعل، حيث تفاعل الوسيط مع كاشف إلكتروفيلي آخر (مثل بروميد المغنيسيوم البنزيل) لتوليد المادة الأولية للمنتج المستهدف.
المعادلة الكيميائية: متوسطة+CH2PhMgBr → سلائف تادالافيل
أخيراً،
تم إجراء سلسلة من التفاعلات الوقائية/الوقائية على سلائف تادالافيل لتوليد مركب تادالافيل النهائي. تتضمن هذه الخطوات حماية مجموعات الهيدروكسيل (باستخدام مجموعات الحماية مثل ثلاثي ميثيل سيليل)، وحماية المجموعات الأمينية (باستخدام مجموعات الحماية مثل p-methoxyphenylmethyl)، وإزالة حماية مجموعات الكربوكسيل (باستخدام عوامل التحلل المائي القلوي).
أخيرًا، بعد سلسلة من التفاعلات الكيميائية وخطوات الحماية/إزالة الحماية، يمكن تحويل D-التريبتوفان والصيغة 1 إلى تادالافيل للحصول على المنتج المستهدف.
مصدر الشوائب غير العضوية في مسحوق سترات تادالافيل: "حامل الذاكرة" لسلسلة الإنتاج
مسحوق سيترات تادالافيلهو مثبط انتقائي للفوسفو دايستريز 5 (PDE5)، وشكل السترات الخاص به (سيترات تادالافيل) هو مكون دوائي أساسي لعلاج ضعف الانتصاب (ED) وارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي (PAH). ومع ذلك، فإن الشوائب غير العضوية المحتملة في تركيبته المسحوقة لا تؤثر فقط على نقاء الدواء، ولكنها قد تصبح أيضًا نقطة عمياء في مراقبة الجودة من خلال "تأثير الذاكرة" لسلسلة الإنتاج.
شراء المواد الخام: "العلامة التجارية المزدوجة" للمواد الخام الطبيعية والاصطناعية
التلوث المعدني للمواد الخام الطبيعية
قد تنشأ بعض المواد الوسيطة الرئيسية في تركيب تادالافيل، مثل إستر ميثيل حمض ميثيلين ديوكسي بنزويك 3،4، من مستخلصات نباتية طبيعية. على سبيل المثال، يعد السافرول المستخرج من نباتات الفلفل بمثابة مقدمة لتوليف هياكل الميثيلين ديوكسي، لكن النباتات الطبيعية غالبًا ما تحتوي على شوائب معدنية مثل الكالسيوم والمغنيسيوم والحديد. إذا أخذنا قاعدة زراعة الفلفل في ناجبور، الهند كمثال، فإن محتوى الحديد في التربة يصل إلى 2.5% -3.8%، مما يؤدي إلى معدل أيون الحديد المتبقي بنسبة 0.05% -0.1% في المستخلص. قد تشكل هذه الأيونات المعدنية مجمعات مستقرة في التوليف اللاحق، والتي يصعب إزالتها من خلال خطوات التنقية التقليدية.
بقايا المحفز في المواد الخام الاصطناعية
في مسار التخليق الكيميائي، يؤثر اختيار المحفز بشكل مباشر على طيف الشوائب غير العضوية. على سبيل المثال، غالبًا ما يتم استخدام كربون البلاديوم (Pd/C) أو نيكل راني (Raney Ni) كمحفزات هدرجة عند بناء حلقة إندول البيريدين في قلب Tadalafil. تُظهر سجلات الدُفعات من شركة أدوية محلية أن محفز Pd/C (تحميل 5%) يحتوي على محتوى البلاديوم المتبقي بنسبة 0.002% -0.005% بعد التفاعل، وهو ما يتجاوز بكثير حد المعادن الثقيلة للتركيبات الفموية في إرشادات ICH (Pd أقل من أو يساوي 10 جزء في المليون). بالإضافة إلى ذلك، قد يتم إدخال شوائب الألومنيوم (من الطلاء الموجود على الجدار الداخلي لبرج التقطير) أثناء عملية استرداد المذيبات. وصل محتوى الألومنيوم في مجموعة من محلول استرداد N وN-ثنائي ميثيل فورماميد (DMF) إلى 0.3 ملجم/لتر.
عملية التوليف: البصمات الجزيئية لمسارات التفاعل
بواسطة منتجات تفاعلات الأكسدة-الاختزال
تشمل الخطوات الأساسية في تصنيع تادالافيل أكسدة حلقة الإندول واختزال حلقة البيريدين. على سبيل المثال، في عملية تحويل إستر ميثيل حمض ميثيلين ديوكسي بنزويك 3،4 إلى إندولون، فإن استخدام ثاني أكسيد المنغنيز (MnO ₂) كمؤكسد قد يؤدي إلى تكوين أكاسيد متبقية منخفضة التكافؤ من المنغنيز (Mn ∝ O ₄). تظهر البيانات الاصطناعية لمقياس معملي معين أنه عندما تكون جرعة MnO ₂ 1.2 مرة من الكمية النظرية، فإن محتوى المنغنيز المتبقي في المنتج يصل إلى 0.008%. بالإضافة إلى ذلك، في تفاعل الهدرجة المحفز بالنيكل في راني، قد يؤدي تآكل جزيئات النيكل إلى ظهور شوائب نيكل نانوية الحجم، ويكون توافرها الحيوي أعلى بمقدار 3-5 مرات من النيكل السائب.
بقايا الملح من تفاعلات التكثيف
غالبًا ما يستخدم البولي فوسفات (PPA) كعامل تكثيف عند بناء هيكل إندول بيرازين لتادالافيل. بعد التفاعل، يجب إزالة PPA عن طريق الغسيل بالماء، لكن أيونات الفوسفات (PO ₄³ ⁻) قد تشكل رواسب فوسفات غير قابلة للذوبان مع أيونات الكالسيوم والمغنيسيوم. وأظهرت البيانات المأخوذة من دفعة تجريبية أنه بدون تحسين ظروف الغسيل، وصلت الكمية المتبقية من فوسفات الكالسيوم في المنتج إلى 0.02%. بالإضافة إلى ذلك، عند استخدام هيدريد الصوديوم (NaH) كقاعدة، قد يتم توليد كلوريد الصوديوم المتبقي (NaCl)، وتتأثر قابلية ذوبانه بدرجة كبيرة بدرجة الحرارة، مما يجعل من السهل تغليفه في بلورات المنتج أثناء خطوات التبلور ذات درجة الحرارة المنخفضة-.
التحكم الوسيط: "تصفية النقطة العمياء" لعملية التنقية
نقل الشوائب في المذيبات المعاد بلورتها
غالبًا ما تتم تنقية وسيطات تادالافيل من خلال إعادة البلورة، لكن اختيار المذيب يؤثر بشكل مباشر على كفاءة إزالة الشوائب غير العضوية. على سبيل المثال، عند استخدام المذيبات الممزوجة بماء الإيثانول، قد تأتي أيونات الكلوريد (Cl ⁻) الموجودة في الماء من تآكل خطوط الأنابيب أو التجديد غير الكامل لراتنجات التبادل الأيوني. يوضح سجل الدفعة من إحدى شركات الأدوية أنه عندما لا يتم التحكم في محتوى الكلور في مصدر المياه، فإن الكمية المتبقية من أيونات الكلوريد في المنتج المعاد بلورته تصل إلى 0.05%، وهو ما يتجاوز بكثير حد دستور الأدوية (Cl ⁻ أقل من أو يساوي 0.01%). بالإضافة إلى ذلك، قد يتم إدخال شوائب السيليكون (من تعبئة برج التقطير) أثناء عملية استرداد المذيب، وترتبط كميتها المتبقية بشكل إيجابي مع عدد عمليات الاسترداد.
تلوث التعبئة في كروماتوغرافيا العمود
يعد الفصل اللوني لعمود هلام السيليكا طريقة شائعة الاستخدام لتنقية وسيطات تادالافيل، لكن حشوات هلام السيليكا قد تقدم شوائب معدنية مثل الألومنيوم والحديد. قارنت دراسة أطياف الشوائب لعلامات تجارية مختلفة من هلام السيليكون ووجدت أن محتوى الألومنيوم في هلام السيليكون المحلي وصل إلى 50 جزء في المليون، مما أدى إلى زيادة بنسبة 0.001% في بقايا الألومنيوم في المنتج. بالإضافة إلى ذلك، فإن الطور المتحرك المستخدم في عملية التحليل اللوني (مثل ميثانول ثنائي كلورو ميثان) قد يذيب أيونات المعادن الموجودة على سطح هلام السيليكا، مما يشكل شوائب قابلة للذوبان.
معالجة التحضير: التأثير التآزري للسواغات والمعدات
مساهمة الشوائب غير العضوية في المواد المساعدة
يؤثر اختيار السواغات بشكل مباشر على مستوى الشوائب غير العضوية فيهامسحوق سيترات تادالافيلتركيبات. على سبيل المثال، عند استخدام السليلوز الجريزوفولفين (MCC) كمادة حشو، فإن هيدروكسيد الصوديوم (NaOH) المستخدم في عملية إنتاج MCC قد يحتفظ بأيونات الصوديوم (NaE). وصل محتوى الصوديوم في منتجات MCC من مورد معين إلى 0.01%، مما أدى إلى زيادة بنسبة 0.002% في الصوديوم المتبقي في التركيبة. بالإضافة إلى ذلك، عند استخدام ستيرات المغنيسيوم (MgSt) كمواد تشحيم، فإن تقلب محتواها من المغنيسيوم (النطاق القياسي 4.0٪ -5.5٪) قد يؤدي إلى ظهور شوائب المغنيسيوم، ويمكن أن يصل محتوى المغنيسيوم المتبقي في مجموعة معينة من التركيبات إلى 0.005٪.
تآكل وتآكل معدات الإنتاج
يعد اختيار المواد لمعدات معالجة التحضير أمرًا بالغ الأهمية للتحكم في الشوائب غير العضوية. على سبيل المثال، قد تطلق مفاعلات الفولاذ المقاوم للصدأ أيونات الكروم والنيكل في ظل الظروف الحمضية (مثل ذوبان حامض الستريك). تظهر بيانات المراقبة طويلة المدى من إحدى شركات الأدوية أنه بعد 5 سنوات من الاستخدام، زاد محتوى الكروم المتبقي في منتج مفاعل الفولاذ المقاوم للصدأ 316L من 0.001% إلى 0.003%. بالإضافة إلى ذلك، فإن الغربال المستخدم في عملية التحبيب الرطب (مثل غربال الفولاذ المقاوم للصدأ ذو 30 شبكة) قد يولد جزيئات معدنية بسبب الاحتكاك، وترتبط الكمية المتبقية بشكل إيجابي مع وقت استخدام الغربال.
الاختبار النهائي: القيود المنهجية وخطر "السلبيات الكاذبة"
النقاط العمياء لطرق الكشف التقليدية
في دستور الأدوية الحالي، يعتمد اكتشاف الشوائب غير العضوية في تادالافيل بشكل أساسي على التحليل الطيفي للامتصاص الذري (AAS) ومطياف كتلة البلازما المقترنة حثيًا (ICP-MS). ومع ذلك، فإن هذه الطرق لها حساسية منخفضة للكشف عن الشوائب النانوية مثل جسيمات النيكل النانوية. أظهرت إحدى الدراسات أن حد اكتشاف ICP-MS لجزيئات النيكل ذات حجم الجسيمات<50 nm is 0.1 ppm, while the actual residual amount may be lower than this value. In addition, traditional methods are difficult to distinguish the chemical forms of inorganic impurities (such as free nickel and nickel complexes), leading to bias in risk assessment.
محاكاة إطلاق الشوائب في عصير المعدة
تحتاج مستحضرات تادالافيل إلى إطلاق مكونات نشطة في بيئة الجهاز الهضمي، لكن الشوائب غير العضوية قد تغير قابلية الذوبان بسبب تغيرات الرقم الهيدروجيني. على سبيل المثال، فوسفات الكالسيوم لديه ذوبان أقل في حمض المعدة (الرقم الهيدروجيني 1.2)، ولكن ذوبانه يزيد بشكل ملحوظ في السائل المعوي (الرقم الهيدروجيني 6.8). أظهرت تجربة معينة في المختبر أن التركيبات التي تحتوي على شوائب فوسفات الكالسيوم تنطلق في السائل المعوي بشكل أسرع بنسبة 15٪ من المنتجات النقية، والذي قد يكون بسبب الشوائب التي تغير شكل بلورات الدواء أو خصائص سطحه.
الوسم : مسحوق سترات تادالافيل cas 171596-29-5، الموردين، الشركات المصنعة، مصنع، بالجملة، شراء، السعر، بالجملة، للبيع