تيساموريلينيتكون من 44 سلسلة من الأحماض الأمينية من عامل إطلاق هرمون النمو البشري (GRF). 3-يتم ربط الهكسينويل بالبقايا الطرفية N- من التيروزين. الصيغة الجزيئية هي C221H366N72O67S. XC2H4O (x ≈ 7)، CAS 901758-09-6 وCAS 218949-48-5، بوزن جزيئي نسبي (قاعدة حرة) يبلغ 5135.9. نظائرها هي عامل إطلاق جديد لهرمون النمو لا يمكنه استعادة الإفراز الطبيعي لهرمون النمو في الجسم فحسب، بل يقلل أيضًا من الزيادة في الأنسجة الدهنية الحشوية (VAT)، ويحسن تشوهات الدهون في الدم ونوعية الحياة، ويحافظ على التوازن الديناميكي للجلوكوز في الجسم. تمت الموافقة على الدواء من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في نوفمبر 2010 لعلاج متلازمة اضطراب التمثيل الغذائي للدهون المرتبطة بفيروس نقص المناعة البشرية. لدينا ببتيد تيساموريلين للبيع، ولكن تجدر الإشارة إلى أن المنتجات التي تقدمها شركة Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. مخصصة للاستخدام المختبري فقط.
منتجاتنا
تيساموريلين كوا
تشتمل طريقة التنقية بواسطة تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء للمرحلة العكسية على الخطوات التالية:
1) يتم إذابة الجلد الخشن للتيموريلين الذي تم الحصول عليه من تخليق الطور الصلب في الماء منزوع الأيونات، والطور الثابت عبارة عن عمود من هلام السيليكا ذو الطور المعكوس - مع جل السيليكا المرتبط برباعي ألكيل سيلاني، أو جل سيليكا مرتبط بأوكتالكيل سيلاني أو جل سيليكا مرتبط بأوكتاديسيل، والطور المتحرك عبارة عن مرحلتين، حيث يكون المحلول المنظم لفوسفات ثلاثي إيثيل أمين هو الطور A، والأسيتونيتريل النقي اللوني هو المرحلة B، ويتم إجراء تنقية شطف التدرج لجمع محلول الجلد من الذروة المستهدفة
2) يتم تركيز المحلول الناتج عن طريق التبخر الدوار الفراغي، ويتم حجز المحلول المركز في وضع الاستعداد
3) استخدم راتنج التبادل الأنيوني للتبادل والتحويل إلى مادة تبريد
4) يتم تركيز محلول الكورتيزون النهائي - عالي النقاء وتجفيفه بالتجميد - عن طريق تخفيف الضغط والتدوير والتبخير مرة أخرى للحصول على منتج نهائي على شكل مسحوق.
هذه الطريقة مناسبة للتنقية الصناعية للتيموريلين. لا يمكنها فقط الحصول على بشرة نقية بنقاء أكبر من 98.0%، بل يمكنها أيضًا الإنتاج على دفعات لتلبية متطلبات النقاء العالي والإنتاجية العالية والتكلفة المنخفضة والكفاءة العالية.
طريقة التوليف
|
|
|
|
|
تم تحضير راتنج الببتيد A عن طريق اقتران Fmoc-Leu-OH والأحماض الأمينية الواقية الأخرى على التوالي مع راتنج كحامل بترتيب التيموريلين
الجزء الواقي الكامل B1-Bn (n هو عدد صحيح يرضي 2 أقل من أو يساوي n<21) was synthesized by solid phase synthesis method respectively. The sequence of the fragments is part of the sequence of temorelin, and the sequence of total amino acids after connecting A and B1-Bn is the same as that of temorelin
تم اقتران راتنج الببتيد A على التوالي مع -الجزء الواقي الكامل B1-Bn وحمض الهيكسانويك العابر في الطور الصلب للحصول على راتنج ببتيد التيموريلين
الانحلال الحراري لراتنج الببتيد التيموريلين للحصول على الببتيد الخام. طريقة تحضير التيموريلين سهلة التشغيل، منخفضة التكلفة، بسيطة في التنقية وعالية المحصول
يركز تاريخ البحث على علاج اضطرابات التمثيل الغذائي للدهون المرتبطة بفيروس نقص المناعة البشرية (فيروس نقص المناعة البشرية). وفيما يلي بعض النقاط الرئيسية حول تاريخ البحث:
1. النتائج الأولية
في مجموعة المرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية-، قد تسبب بعض الأدوية ضعفًا في استقلاب الدهون أثناء العلاج، وخاصةً التراكم المفرط للدهون في منطقة البطن. ولا يؤثر هذا التغيير على المظهر الجسدي للمرضى فحسب، بل يرتبط أيضًا بزيادة خطر الإصابة باضطرابات التمثيل الغذائي وأمراض القلب والأوعية الدموية. ولذلك، أصبح البحث عن الأدوية التي يمكنها علاج اضطراب التمثيل الغذائي للدهون بشكل فعال اتجاهًا مهمًا للبحث.
2. آلية دراسة العمل
تنظيم إفراز هرمون النمو (GH) في الجسم عن طريق محاكاة وتعزيز عمل الهرمون المطلق لهرمون النمو البشري (GHRH). يلعب هرمون النمو دوراً رئيسياً في تنظيم نمو وتركيب واستقلاب أنسجة الجسم، كما أنه يحفز إفراز هرمون النمو عن طريق الارتباط بمستقبل GHRH في الغدة النخامية، وبالتالي زيادة مستوى هرمون النمو في الجسم. يوفر هذا الاكتشاف أساسًا نظريًا لعلاج اضطرابات استقلاب الدهون-المرتبطة بفيروس نقص المناعة البشريةتيساموريلين.
3. الدراسات السريرية
واستنادًا إلى آلية العمل، أجرى الباحثون العديد من التجارب السريرية لتقييم فعاليته في علاج اضطراب شحوم الدم المرتبط بفيروس نقص المناعة البشرية-. وقد أظهرت هذه الدراسات أن العلاج يقلل بشكل كبير من تراكم الدهون في البطن كما أنه فعال في تحسين أعراض فقدان الدهون لدى المرضى. وهذا يمكن أن يكون له تأثير إيجابي على الصحة النفسية والجسدية للمرضى.
4. موافقة إدارة الغذاء والدواء
بناءً على النتائج الإيجابية لهذه الدراسات السريرية، تمت الموافقة على (ملح أسيتات Tesamorelin، الاسم التجاري Egrifta) من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لعلاج الاضطرابات المرتبطة بفيروس نقص المناعة البشرية- في استقلاب الدهون في عام 2010. وكان هذا أول دواء تمت الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج اضطرابات استقلاب الدهون.
باختصار، تاريختيساموريلينلقد كان البحث أحد أهم اكتشافات التأثيرات العلاجية المحتملة،{{0}والاستكشاف المتعمق لآليات العمل، والتحقق من الفعالية من خلال التجارب السريرية، وفي نهاية المطاف الحصول على الموافقة التنظيمية. إن نجاح هذه العملية لا يوفر فقط خيارًا علاجيًا جديدًا للمرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية-، ولكنه يقدم أيضًا أفكارًا جديدة لعلاج الاضطرابات الأخرى المرتبطة باضطرابات استقلاب الدهون.
|
|
|
|
يمنع Tesamorelin GSK-3 ويقلل من فسفرة بروتين تاو من خلال IGF-1
تيساموريلين هو نظير مركب صناعيًا لعامل إطلاق هرمون النمو (GHRH) ويمكنه تحفيز إفراز هرمون النمو (GH) من الغدة النخامية الأمامية، وبالتالي يؤثر على مستوى الأنسولين-مثل عامل النمو -1 (IGF-1). في السنوات الأخيرة، وجدت الأبحاث أن التيساموريلين قد ينظم فسفرة بروتين تاو من خلال مسارات الإشارات المرتبطة بـ IGF-1، مما يجلب أملًا جديدًا لعلاج أمراض التنكس العصبي.
خصائص GSK-3 وعلاقته بتفسفر بروتين تاو
الهيكل والخصائص الأنزيمية لـ GSK-3
الجليكوجين سينسيز كيناز -3 (GSK-3) هو بروتين كيناز سيرين/ثريونين موجود على نطاق واسع في الخلايا. يتمتع GSK-3 بخصائص هيكلية فريدة ويتم تنظيم نشاطه من خلال عوامل متعددة. في حالة الراحة، يمتلك GSK-3 نشاطًا أساسيًا معينًا، ويتم تعزيز نشاطه بشكل أكبر عند تنشيطه بواسطة إشارات المنبع. يحتوي GSK-3 على مجموعة واسعة من الركائز ويمكنه فسفرة بروتينات مختلفة، والمشاركة في مسارات الإشارات المختلفة والعمليات الفسيولوجية داخل الخلايا.
فسفرة بروتين تاو بواسطة GSK-3
بروتين تاو هو بروتين مرتبط بالأنيبيبات الدقيقة ويشارك بشكل رئيسي في تجميع واستقرار الأنابيب الدقيقة في الخلايا العصبية. توجد مواقع فسفرة متعددة على بروتين تاو، ويعد GSK-3 أحد الكينازات الرئيسية التي تحفز فسفرة بروتين تاو. يمكن لـ GSK-3 أن يتعرف على وجه التحديد على بقايا سيرين وثريونين معينة من بروتين تاو، مثل Ser396، Thr231، وما إلى ذلك. يمكن أن يؤدي الفسفرة المفرطة لبروتين تاو إلى انخفاض في قدرته على الارتباط بالأنابيب الدقيقة، وتعطيل بنية الأنابيب الدقيقة، والذي بدوره يؤثر على نقل المواد والوظيفة الطبيعية للخلايا العصبية، مما يؤدي في النهاية إلى موت الخلايا العصبية.
دور GSK-3 في الأمراض التنكسية العصبية
في الأمراض التنكسية العصبية مثل مرض الزهايمر، يزداد نشاط GSK-3 بشكل غير طبيعي، وهو ما يرتبط ارتباطًا وثيقًا بالفسفرة المفرطة لبروتين تاو وتكوين التشابك الليفي العصبي. أظهرت الأبحاث أن تثبيط نشاط GSK-3 يمكن أن يقلل من مستوى الفسفرة في بروتين تاو، ويحسن التغيرات المرضية العصبية، ويؤخر تطور المرض. لذلك، أصبح GSK-3 أحد الأهداف المهمة لعلاج أمراض التنكس العصبي.
آلية تحفيز إفراز التيساموريلين IGF-1
لوريم إيبسوم دولور الجلوس أميت كونسيكتور
التفاعل بين مستقبلات تيساموريلين وGHRH
يمكن لـ Tesamorelin، باعتباره نظير GHRH، أن يرتبط بشكل خاص بمستقبلات GHRH الموجودة على سطح خلايا الغدة النخامية الأمامية. هذا الارتباط له درجة عالية من التقارب والخصوصية، على غرار التفاعل بين GHRH الطبيعي والمستقبلات. عندما يرتبط تيساموريلين بمستقبل GHRH، فإنه يسبب تغييرًا توافقيًا في المستقبل، مما يؤدي إلى تنشيط مسار الإشارة المقترن بالبروتين G داخل الخلية.
تفعيل مسارات الإشارات داخل الخلايا
بعد أن يرتبط تيساموريلين بمستقبلات GHRH، يقوم بروتين G المنشط بتنشيط إنزيم محلقة الأدينيلات (AC)، مما يؤدي إلى زيادة في مستويات أحادي فوسفات الأدينوزين الدوري داخل الخلايا (cAMP). يقوم CAMP، باعتباره الرسول الثاني، بتنشيط البروتين كيناز A (PKA). يمكن لـ PKA فسفرة العديد من البروتينات المستهدفة النهائية، بما في ذلك عوامل النسخ، وبالتالي تعزيز النسخ والتعبير عن جينات هرمون النمو، مما يؤدي في النهاية إلى زيادة إفراز هرمون النمو.
تحريض تخليق IGF-1 بواسطة GH
يعمل هرمون النمو الذي يتم إفرازه في مجرى الدم على أنسجة مثل الكبد، مما يؤدي إلى تنشيط مسار إشارات JAK-STAT داخل خلايا الكبد لتعزيز النسخ والتعبير عن جين IGF-1. بعد الارتباط بمستقبلات هرمون النمو على سطح خلايا الكبد، يقوم هرمون النمو بتنشيط كينازات JAK المرتبطة بالمستقبلات، والتي تزيد من فسفرة بروتينات STAT. تشكل بروتينات STAT المفسفرة ديميرات، وتدخل النواة، وترتبط بالمنطقة المحفزة لجين IGF-1، وتبدأ في تخليق وإفراز IGF-1.
يمنع IGF-1 مسار الإشارة لنشاط GSK-3
تفعيل مستقبل IGF-1
بعد أن يتم إفراز IGF-1 في مجرى الدم، فإنه يرتبط بمستقبل IGF-1 (IGF-1R) الموجود على سطح الخلايا المستهدفة. IGF-1R هو مستقبل التيروزين كيناز. عندما يرتبط IGF-1 بالمستقبل، فإنه يسبب تغييرًا مطابقًا وينشط نشاط التيروزين كيناز للمستقبل. تنشيط IGF-1R يفسفر ذاتيًا ويفسفوريلات جزيئات الإشارة النهائية، مثل بروتينات الركيزة لمستقبلات الأنسولين (IRS).
تفعيل مسار الإشارة PI3K Akt
يمكن لبروتينات IRS المفسفرة تجنيد وتنشيط فسفاتيديلينوسيتول 3-كيناز (PI3K). يحفز PI3K تكوين الفوسفاتيديلينوسيتول-3,4,5-ثلاثي الفوسفات (PIP3) من الفوسفاتيديلينوسيتول-4,5-ثنائي الفوسفات (PIP2) على غشاء الخلية. يمكن لـ PIP3، باعتباره رسولًا ثانيًا، تجنيد بروتين كيناز B (Akt) على غشاء الخلية وتنشيطه. Akt المنشط هو جزيء رئيسي يمنع نشاط GSK-3.
التأثير المثبط لـ Akt على GSK-3
يمكن لـ Akt أن يفسفر مباشرة بقايا سيرين معينة (مثل Ser9) من GSK-3، ويتم تثبيط نشاط GSK-3 المفسفر. يمنع هذا التأثير المثبط GSK-3 من ركائز الفسفرة مثل بروتين تاو، وبالتالي تقليل مستويات الفسفرة غير الطبيعية لبروتين تاو.
تأثير تثبيط نشاط GSK-3 على مستويات فسفرة بروتين تاو
في البحوث التجريبية في المختبر
في تجارب الخلايا المختبرية، قام الباحثون بتعريض الخلايا العصبية لبيئة التيساموريلين أو IGF-1 ثم قاموا بقياس مستوى الفسفرة في بروتين تاو. أظهرت النتائج أنه بعد العلاج باستخدام Tesamorelin وIGF-1، انخفض نشاط GSK-3 في الخلايا العصبية بشكل ملحوظ، كما انخفضت أيضًا مستويات الفسفرة لبروتين تاو في مواقع الفسفرة المتعددة بشكل ملحوظ. يشير هذا إلى أن تيساموريلين يثبط نشاط GSK-3 من خلال مسار إشارات IGF-1-Akt، مما يقلل بشكل فعال من فسفرة بروتين تاو.
البحوث التجريبية على الحيوانات
في النماذج الحيوانية، مثل نماذج الفأر AD المعدلة وراثيا، بعد العلاج بـ Tesamorelin، زادت مستويات IGF-1 في أنسجة دماغ الفأر، وتم تثبيط نشاط GSK-3، وانخفضت مستويات فسفرة بروتين تاو. وفي الوقت نفسه، تم تحسين الوظيفة الإدراكية لدى الفئران وتقليل تلف الخلايا العصبية. تؤكد هذه النتائج التجريبية على الحيوانات أيضًا فعالية آلية Tesamorelin في تثبيط GSK-3 وتقليل فسفرة بروتين تاو من خلال IGF-1 في الجسم الحي.
التعليمات
1. سؤال: هل لدى Tesamorelin تطبيقات محتملة لتراكم الدهون الحشوية غير المرتبطة بفيروس نقص المناعة البشرية-؟ ما هي البيانات الحالية؟
الإجابة: على الرغم من أن تيساموريلين معتمد حاليًا فقط من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لعلاج تراكم الدهون الحشوية المرتبطة بفيروس نقص المناعة البشرية، فقد كانت هناك -دراسات صغيرة الحجم تستكشف آثاره في الأسباب الأخرى للسمنة الحشوية (مثل متلازمة التمثيل الغذائي، ومرض الكبد الدهني غير الكحولي-). وتشير البيانات الأولية إلى أنه قد يقلل أيضًا من الدهون الحشوية ويحسن حساسية الأنسولين، ولكن لم يتم التعرف على فعاليته وسلامته على المدى الطويل-من قبل المؤسسات الرسمية. تجدر الإشارة إلى أن آلية عمله (هرمون النمو-الذي يطلق هرمون التناظري) تنطبق نظريًا على أي سبب لتراكم الدهون الحشوية المفرط، ولكن هذا يعتبر "خارج نطاق الاستخدام-" وتكلفة العلاج مرتفعة للغاية (تصل إلى أكثر من 30000 دولار سنويًا)، مما يحد من توسيع الأبحاث ذات الصلة.
2. س: هل هناك أي متطلبات محددة لموقع حقن تيساموريلين؟ لماذا يوصى بالحقن في البطن في الممارسة السريرية؟
ج: التوصية السريرية هي الحقن تحت جلد البطن (مع تجنب منطقة 5 سم حول السرة)، وهذا ليس اختياراً عشوائياً. وجدت الدراسات المبكرة للحركية الدوائية أنه بالمقارنة مع الحقن في الفخذ أو الذراع، فإن امتصاص الدواء يكون أكثر استقرارًا كما أن حدوث ردود الفعل السلبية المحلية (مثل الاحمرار والتورم والتصلب) أقل قليلاً. قد يكون هذا مرتبطًا بخصائص تدفق الدم وكثافة الأنسجة للدهون تحت الجلد في البطن. بالإضافة إلى ذلك، يجب تدوير موقع الحقن لتجنب سوء التغذية الدهني (ضمور أو تضخم)، وهو أمر مهم بشكل خاص لمرضى فيروس نقص المناعة البشرية الذين يعانون من توزيع غير طبيعي للدهون.
3. س: هل سيؤثر استخدام التيساموريلين على المدى الطويل- على إيقاع إفراز هرمون النمو (GH) أو يؤدي إلى تثبيط ردود الفعل؟
A: There is a theoretical risk, but the existing clinical data (with the longest study lasting approximately 2 years) do not show that Tesamorelin causes definite GH axis feedback inhibition or permanent secretion disorder. As a growth hormone-releasing hormone (GHRH) analogue, it mimics physiological pulse stimulation and is more likely to maintain the rhythmicity of GH secretion compared to direct exogenous growth hormone supplementation. However, after discontinuation, visceral fat usually returns to the pre-treatment level within several months, suggesting that its effect is "reversible regulation" rather than a cure. The long-term impact on the hypothalamic-pituitary axis has not been sufficiently studied in the population using it for ultra-long-term use (>5 سنوات).
4. سؤال: ما هي التحديات المحددة في تركيب التيساموريلين ونقاء البولي ببتيد؟ لماذا يعد تطوير الأدوية الجنيسة أكثر صعوبة؟
الجواب: تيساموريلين هو ببتيد صناعي يتكون من 44 حمض أميني. يواجه إنتاجه صعوبتين نادرتين:
مشكلة الاستقرار: سلسلة الببتيد عرضة للأكسدة أو التحلل المائي، وخاصة التيروزين في الموضع الأول ومحطة الأميد C- في الموضع 44. وهذا يتطلب شروطًا صارمة للغاية لعمليات الإنتاج (مثل تركيب المرحلة الصلبة-، والتنقية، والتجميد-التجفيف).
خطر المناعة: حتى الأخطاء البسيطة في التسلسل أو الشوائب (مثل الببتيدات المقطوعة) يمكن أن تؤدي إلى إنتاج الأجسام المضادة، مما قد يؤدي إلى تحييد هرمون GHRH الداخلي أو تقليل الفعالية. الدواء الأصلي يتحكم في محتوى الشوائب<0.1% through proprietary purification technology, while generic drugs need to prove bioequivalence not only in terms of pharmacokinetics but also in terms of immunogenicity characteristics, which increases the development barrier.
الوسم : تيساموريلين كاس 218949-48-5، الموردين، الشركات المصنعة، مصنع، بالجملة، شراء، السعر، السائبة، للبيع