كبسولات تيساموريلينهي نظائر هرمون النمو المطلق للهرمون (GHRH) والتي يتم تناولها عن طريق الحقن. وهي عبارة عن ببتيدات صناعية تتكون من 29 حمضًا أمينيًا يبلغ وزنها الجزيئي حوالي 3300 دا. تتحلل أدوية الببتيد بسهولة بواسطة البروتياز والببتيداز في الجهاز الهضمي بعد تناولها عن طريق الفم، مما يؤدي إلى توافر حيوي منخفض للغاية (عادةً<1%). Even if some peptide fragments are not degraded, they will be further metabolized in the liver and cannot effectively reach the target organ (pituitary gland). It uses polymers or liposomes to protect peptide segments from enzymatic hydrolysis, and can be combined with absorption enhancers such as bile salts and surfactants. Enteric coating can control the release of drugs in specific parts of the intestine.
منتجاتنا
تيساموريلين كوا
البيانات الحيوانية لجسيمات الدهون النانوية الدهنية في كبسولات تيساموريلين (LNPs): التوافر البيولوجي عن طريق الفم في قرود المكاك هو 0.7٪ فقط
كبسولات تيساموريلين is an artificially synthesized growth hormone releasing hormone (GHRH) analogue, currently only used in injectable form for clinical purposes. Due to its peptide structural characteristics, oral administration faces the challenge of extremely low bioavailability. This study evaluated the oral absorption effect of Tesamorelin encapsulated in lipid nanoparticles (LNPs) in a macaque model. The results showed that the average bioavailability after a single administration was only 0.7%, significantly lower than that of the injectable form (>90%).
الخلفية والقضايا العلمية
الاحتياجات السريرية والتحديات الإدارية لـ Tesamorelin
+
-
تمت الموافقة على تيساموريلين لعلاج اضطرابات استقلاب الدهون المرتبطة بفيروس نقص المناعة البشرية (تقليل الدهون الحشوية وتحسين متلازمة التمثيل الغذائي) عن طريق تنشيط مستقبلات GHRH في الغدة النخامية وتعزيز إطلاق هرمون النمو الداخلي (GH). ومع ذلك، فإن شكل جرعته الحالية هو الحقن تحت الجلد مرة واحدة يوميًا، وهو ما يسبب مشاكل مثل ضعف امتثال المريض وتفاعلات موقع الحقن. أصبح تطوير أشكال الجرعة عن طريق الفم حاجة سريرية لم تتم تلبيتها.
تحديات الامتصاص الفموي للأدوية الببتيدية
+
-
يتكون تيساموريلين من 29 حمضًا أمينيًا (بوزن جزيئي يبلغ حوالي 3300 دا) وينتمي إلى فئة الأدوية الببتيدية. يواجه هذا النوع من الأدوية عائقين رئيسيين أمام الامتصاص عن طريق الفم:
الحاجز الكيميائي: يمكن للبروتياز والببتيداز في الجهاز الهضمي (GI) أن يؤدي إلى تحلل سلاسل الببتيد بسرعة، مما يؤدي إلى تعطيل الدواء.
الحاجز المادي: الوصلات الضيقة للخلايا الظهارية المعوية تحد من اختراق الجزيئات الكبيرة، والأدوية الببتيدية لها قابلية قوية للماء، مما يجعل من الصعب امتصاصها من خلال الانتشار السلبي.
المزايا التقنية للجسيمات الدهنية النانوية (LNPs)
+
-
LNPs عبارة عن نظام توصيل نانو جديد يعزز التوافر البيولوجي لعقاقير الببتيد عن طريق الفم من خلال الآليات التالية:
الأدوية الوقائية: يمكن لبنية الطبقة الدهنية الثنائية أن تحمي الأدوية من ملامسة الإنزيمات الهاضمة، مما يقلل من التحلل.
تعزيز الامتصاص:
اندماج الغشاء: تندمج LNPs مع غشاء الخلية الظهارية المعوية، مما يؤدي إلى إطلاق الأدوية مباشرة في الخلية.
النقل اللمفاوي: يمكن أن يتم تناول بعض LNPs بواسطة الخلايا M وتجاوز تأثير المرور الأول للكبد عبر الجهاز اللمفاوي.
التصاق الغشاء المخاطي: يمكن للتعديلات السطحية (مثل الشيتوزان) إطالة فترة بقاء الأدوية في الأمعاء.
تصميم دراسة التوافر البيولوجي عن طريق الفم لقرود المكاك
اختيار الحيوان: ذكور قرود المكاك البالغة (n=6، الوزن 4-6 كجم)، حيث أن فسيولوجيا الأمعاء لدى قرود المكاك تشبه إلى حد كبير فسيولوجيا البشر، ويتم الحفاظ على الآلية التنظيمية لمحور GH-IGF-1.
تصميم المجموعة:
المجموعة الضابطة: الحقن تحت الجلد للتيساموريلين (2 ملغم/كغم، الجرعة السريرية القياسية).
المجموعة التجريبية: تناول تيساموريلين عن طريق الفم مغلفًا في LNPs (جرعة تعادل 2 ملغم / كغم من الببتيد الحر).
طريقة الإدارة:
مجموعة الحقن: حقن تحت الجلد في البطن، مخفف بالمحلول الملحي الفسيولوجي.
المجموعة عن طريق الفم: تركيبة كبسولة (مملوءة بمسحوق LNPs-مجفف) يتم تناولها على معدة فارغة مع 10 مل من الماء.
صيغة وتوصيف تركيبات LNPs
التركيب: المواد الدهنية: DOTAP (الدهون الكاتيونية)، DSPC (الدهون الفوسفاتية المحايدة)، الكوليسترول (البنية المستقرة). تعديل السطح: بولي إيثيلين جلايكول (PEG) -2000 (يقلل من التصاق الغشاء المخاطي ويعزز النقل اللمفاوي). تحميل الدواء: نسبة تيساموريلين إلى الدهون المولية 1:10، محضرة بطريقة ترطيب الأغشية الرقيقة.
التوصيف: حجم الجسيمات: متوسط حجم الجسيمات المقاسة بتشتت الضوء الديناميكي (DLS) هو 120 ± 15 نانومتر.
إمكانات زيتا: +25 ± 3 مللي فولت (السطح الكاتيوني يسهل التصاق الغشاء المخاطي).
Encapsulation rate: determined by high performance liquid chromatography (HPLC)>90%.
03.أخذ العينات والكشف عن الحركية الدوائية (PK).
النقاط الزمنية لأخذ العينات: قامت كل من مجموعة الحقن والمجموعة الفموية بجمع الدم الوريدي قبل تناوله وعند 0.25، 0.5، 1، 2، 4، 6، 8، 12، و 24 ساعة بعد تناوله.
طريقة الاختبار:
تركيز التيساموريلين: تحليل كروماتوغرافي سائل -مطياف الكتلة (LC-MS/MS) مع حد تقدير كمي أقل قدره 0.1 نانوغرام/مل.
مستويات GH وIGF-1: مقايسة الامتصاص المناعي المرتبط بالإنزيم (ELISA).
حساب التوافر البيولوجي:
AUC (المنطقة الواقعة تحت منحنى وقت الدواء): احسب AUC ₀₋₂₄ لمجموعة الحقن والمجموعة الفموية باستخدام الطريقة شبه المنحرفة.
التوافر البيولوجي النسبي (F٪):
النتائج التجريبية وتحليل البيانات
المعلمات الدوائية
| المعلمة | مجموعة الحقن (تحت الجلد) | المجموعة الشفوية (LNPs) |
| Cmax (نانوغرام / مل) | 125 ± 18 | 1.2 ± 0.3 |
| تماكس (ح) | 0.5 (0.25-1) | 2.0 (1-4) |
| الجامعة الأمريكية (نانوغرام · ح / مل) | 580 ± 72 | 4.1 ± 0.9 |
| t1/2 (h) | 3.2 ± 0.5 | 1.8 ± 0.3 |
| F% | 100% (المعيار المرجعي) | 0.7% ± 0.2% |
تحليل أسباب التوافر البيولوجي المنخفض للغاية
التدهور السائد
التحلل المائي الأنزيمي المعدي المعوي: أظهرت تجارب الهضم المحاكاة في المختبر إطلاق LNPs<10% of the drug within 30 minutes in gastric juice (pH 1.2, containing pepsin), but degrade>80% في السائل المعوي (درجة حموضة 6.8، تحتوي على التربسين) خلال ساعتين.
ميكروبات الأمعاء: قد تفرز ميكروبات الأمعاء لدى قرود المكاك بروتينات إضافية، مما يزيد من تسريع تحلل الأدوية.
حد الامتصاص
نفاذية غير كافية: على الرغم من أن LNPs تعزز اندماج الأغشية، إلا أن التيساموريلين يتمتع بوزن جزيئي مرتفع وكفاءة نقل خلوية منخفضة.
النقل اللمفاوي المحدود: يؤدي تعديل PEG إلى تقليل امتصاص الخلايا M، مما يؤدي إلى عدم كفاية مجازة الجهاز اللمفاوي.
تأثير التمريرة الأولى
بعد تناوله عن طريق الفم، تدخل بعض الأدوية إلى الكبد عبر الوريد البابي ويتم استقلابها إلى أجزاء غير نشطة (مثل ببتيدات تيساموريلين 1-15).
مبدأ ومزايا الافراج عن القولون
يعتمد الإطلاق القولوني بشكل أساسي على خصائص استجابة Eudragit FS30D لبيئات الأس الهيدروجيني المختلفة. أثناء عملية تحضير الدواء، يتم تغليف تيساموريلين في طبقة طلاء تتكون أساسًا من يودراجيت FS30D. بعد أن يأخذ المريضكبسولات تيساموريلينعن طريق الفم، يظل طلاء Eudragit FS30D سليمًا أثناء بقاء الكبسولة في المعدة بسبب البيئة الحمضية داخل المعدة، ولن يتم إطلاق الدواء. عندما يتم إفراغ المعدة، تدخل الكبسولة إلى الأمعاء الدقيقة، ويكون الرقم الهيدروجيني في الطرف الأمامي من الأمعاء الدقيقة منخفضًا نسبيًا، بينما تظل طبقة الطلاء مستقرة. أثناء التمعج في الأمعاء الدقيقة، يتحرك الدواء تدريجيًا نحو النهاية البعيدة للأمعاء الدقيقة. عندما يصل إلى الأجزاء الوسطى والسفلية من الأمعاء الدقيقة والقولون، يرتفع الرقم الهيدروجيني المحلي إلى نطاق ذوبان Eudragit FS30D، وتذوب طبقة الطلاء بسرعة، مما يؤدي إلى إطلاق الدواء من القولون.
مميزات تفريغ القولون
تتمتع المعدة ببيئة شديدة الحموضة وكمية كبيرة من البيبسين، مما يجعل العديد من الأدوية سهلة التحلل وغير فعالة في المعدة. من خلال إطلاق القولون، يمكن أن يتجنب تيساموريلين البيئة القاسية للمعدة، مما يضمن سلامة الدواء ونشاطه، ويحسن استقراره. بعض الأدوية التي يتم إطلاقها في الجهاز الهضمي العلوي قد تحفز الغشاء المخاطي في المعدة والأمعاء الدقيقة، مما يسبب ردود فعل سلبية مثل الغثيان والقيء وآلام البطن. الغشاء المخاطي للقولون متسامح نسبيًا، ويمكن أن يؤدي إطلاق تيساموريلين في القولون إلى تقليل تحفيز الدواء في الجهاز الهضمي العلوي وتحسين تحمل المريض.
تحليل أسباب الانخفاض المفاجئ في المساحة السطحية التي يمتصها القولون
بالمقارنة مع الأمعاء الدقيقة، يكون السطح المخاطي للقولون أملس نسبيًا، كما أن عدد وتعقيد الطيات المخاطية أقل بكثير من تلك الموجودة في الأمعاء الدقيقة. يحتوي الغشاء المخاطي للأمعاء الدقيقة على عدد كبير من الطيات الدائرية والزغابات والزغابات الدقيقة، مما يزيد بشكل كبير من مساحة سطح الامتصاص في الأمعاء الدقيقة، مما يجعلها الموقع الرئيسي لامتصاص العناصر الغذائية في جسم الإنسان. ومع ذلك، فإن الغشاء المخاطي للقولون يحتوي على طيات أقل وسطح مستو نسبيًا، مما يؤدي مباشرة إلى مساحة سطح امتصاص صغيرة نسبيًا في القولون. الزغابات المعوية الصغيرة هي نتوءات صغيرة تتكون من ظهارة الغشاء المخاطي المعوي الصغير والصفيحة المخصوصة البارزة في تجويف الأمعاء. يتم تغطية سطح الزغب بعدد كبير من الزغيبات الدقيقة، مما يزيد من توسيع منطقة الامتصاص في الأمعاء الدقيقة. ومع ذلك، فإن الغشاء المخاطي للقولون يفتقر إلى الهياكل الزغابية وعدد الزغيبات الصغيرة للغاية، مما يؤدي إلى فجوة كبيرة في وظيفة الامتصاص بين القولون والأمعاء الدقيقة، مع انخفاض كبير في مساحة سطح الامتصاص.
تشتمل محتويات القولون بشكل أساسي على بقايا الطعام غير المهضومة، والماء، والكهارل، وكمية كبيرة من البكتيريا. متىكبسولات تيساموريلينلإفراز الأدوية في القولون، يجب أن تتوزع الأدوية في محتويات القولون. بالمقارنة مع الكيموس الموحد نسبيًا في الأمعاء الدقيقة، فإن خصائص محتويات القولون أكثر تعقيدًا ولزوجة، مما قد يحد من تشتت الأدوية ويجعل من الصعب تكوين محلول دوائي موحد أو جزيئات صغيرة، وبالتالي يؤثر على منطقة التلامس بين الأدوية والغشاء المخاطي للقولون ويقلل من مساحة سطح الامتصاص. أثناء عملية التحرير في القولون، قد تتجمع الأدوية بسبب البيئة الفريدة للقولون. على سبيل المثال، قد تكون هناك تفاعلات بين بعض جزيئات الدواء، أو قد يرتبط الدواء بمكونات معينة في محتويات القولون، مما يؤدي إلى تكوين تجمعات أكبر من الدواء. يصعب مرور هذه الركام عبر الفراغات بين الخلايا في الغشاء المخاطي للقولون أو أن تمتصها الخلايا، مما يؤدي إلى انخفاض في العدد الفعلي لجزيئات الدواء المتاحة للامتصاص، أي ما يعادل انخفاضًا إضافيًا في مساحة سطح الامتصاص.
على الرغم من أن Eudragit FS30D يختار إطلاق الأدوية في بيئة ذات درجة حموضة أعلى في القولون، إلا أن هناك أيضًا اختلافات معينة في قيم الأس الهيدروجيني في أجزاء مختلفة من القولون، والتي قد تتأثر بعوامل مثل الطعام والمرض. في بعض الحالات، قد تنحرف قيمة الرقم الهيدروجيني المحلي للقولون عن نطاق الذوبان الأمثل لـ Eudragit FS30D، مما يؤثر على معدل إطلاق الدواء ودرجته. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن تؤثر قيمة الرقم الهيدروجيني أيضًا على الاستقرار الكيميائي وقابلية ذوبان تيساموريلين، مما يؤثر على امتصاص الدواء.
إذا كانت ذوبان الدواء في القولون ضعيفة، حتى لو تم إطلاقه، فمن الصعب أن يتم امتصاصه بشكل فعال، مما يعني أن مساحة سطح الامتصاص لم يتم استغلالها بالكامل. يوجد عدد كبير من البكتيريا في القولون، والتي تشكل المجتمع الميكروبي في القولون. يمكن للبكتيريا أن تنتج إنزيمات مختلفة لاستقلاب وتحويل الأدوية. قد تؤدي بعض الإنزيمات البكتيرية إلى تحلل أو تعديل تيساموريلين، مما يغير بنية الدواء ونشاطه، مما يؤثر على امتصاصه وفعاليته.
الأسئلة المتداولة
ماذا يفعل تيساموريلين؟
+
-
يعمل تيساموريلين (TES a moe REL in) على تقليل الدهون الزائدة في منطقة المعدة لدى الأشخاص المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية والحثل الشحمي. يعمل عن طريق زيادة مستويات هرمون النمو في الجسم. مما يقلل من كمية الدهون المخزنة في منطقة المعدة.
لماذا تم حظر تيساموريلين؟
+
-
سلط خطاب إدارة الغذاء والدواء الضوء على القضايا المتعلقة في المقام الأول بالكيمياء والتصنيع والضوابط. ركزت استفساراتها على علم الأحياء الدقيقة، والفحوصات، والشوائب، وثبات المنتج المجفف بالتجميد والدواء النهائي المعاد تكوينه.
هل تيساموريلين مشابه لـ Ozempic؟
+
-
لكن من المحتمل أنك تعرفت على أسماء Ozempic وWegovy وحتى الأنسولين. كلهم الببتيدات. Tesamorelin هو أيضًا ببتيد، لكنه ينتمي إلى فئة مختلفة ولديه القدرة على علاج مجموعة من المخاوف.
هل الببتيد تيساموريلين قانوني؟
+
-
إن الأدلة السريرية الشاملة التي تدعم فعالية التيساموريلين، بالإضافة إلى حالته المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA)-وملف تعريف السلامة المعتمد، تضعه كخيار علاجي مهم للمرضى الذين يعانون من الحثل الشحمي-المرتبط بفيروس نقص المناعة البشرية.
كيف يمكنني الوصول إلى السمة التي اشتريتها؟
+
-
يتم استخدام حقن تيساموريلين لتقليل كمية الدهون الزائدة في منطقة المعدة لدى البالغين المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية (HIV) والذين يعانون من الحثل الشحمي (زيادة الدهون في الجسم في مناطق معينة من الجسم). لا يستخدم حقن Tesamorelin للمساعدة في فقدان الوزن.
الوسم : كبسولات تيساموريلين، الموردين، الشركات المصنعة، مصنع، بالجملة، شراء، السعر، بالجملة، للبيع