أقراص كابروموريلين

الخطوة أ

أولاً، تتم إضافة قواعد غير عضوية أو عضوية (مثل TEA، DMAP، هيدروكسيدات أو كربونات، ويفضل TEA)، ثم تتم إضافة مجموعة الحماية الأمينية (يفضل (Boc) 2O) إلى محلول مكون من 4-oxo- بيبيريدين-3-حمض كربوكسيلي إيثيل هيدروكلوريد في مذيب عضوي خامل متفاعل (مثل IPE، THF، ثنائي كلورو ميثان و EtOAc، ويفضل IPE والماء) مع أو بدون ماء كمذيب مشترك. حرك الخليط أعلاه لمدة 1 إلى 24 ساعة تقريبًا، ويفضل طوال الليل، وتحت النيتروجين. قم بفصل المرحلة العضوية وإجراء المعالجة اللاحقة وفقًا للطرق القياسية المعروفة لدى الأشخاص المهرة في هذا المجال. ثم ركز للحصول على المنتج المطلوب في شكل بلوري.

الخطوة ب

أضف قواعد غير عضوية أو عضوية (مثل TEA، DMAP، هيدروكسيدات أو كربونات، يفضل كربونات الليثيوم) إلى محلول 4-oxo-piperidine-1,3-dicarboxylic acid 1-tertbutyl ester 3-ethyl ester في مذيب عضوي (مثل THF، IPE، كحول، DNF أو DMSO، ويفضل DMF)، ثم أضف بروميد البنزيل. تسخين الخليط إلى حوالي 25 إلى 100 درجة، ويفضل 60 درجة؛ ويقلب لمدة 1 إلى 24 ساعة، ويفضل 20 ساعة. بعد ذلك، يتم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويتم استخلاصه باستخدام مذيبات عضوية (مثل IPE، أو تولوين، أو THF، أو EtOAc) وإخضاعه للمعالجة اللاحقة وفقًا للطرق القياسية المعروفة لأولئك المهرة في المجال للحصول على المركب المطلوب.

الخطوة ج

أضف ميثيل هيدرازين إلى محلول 3-بنزيل-4-أوكسو-بيبيريدين-1,3-حمض ثنائي الكربوكسيل 1-ثالثي-بوتيل-3-إيثيل إستر في مذيب عضوي (مثل الكحول، أو THF، أو التولوين) عند درجة حرارة 0 درجة مئوية تقريبًا إلى درجة حرارة الغرفة، متبوعًا بإضافة حمض (مثل حمض الكبريتيك، أو حمض الهيدروكلوريك، أو حمض الأسيتيك، أو TsOH، ويفضل حمض الخليك). قم بتسخين خليط التفاعل ببطء إلى حوالي 40 إلى 100 درجة، ويفضل حوالي 65 درجة، ويقلب لمدة 3 إلى 10 ساعات، ويفضل حوالي 7.5 ساعة. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة، تم غسل الطبقة العضوية باستخدام 10% بيكربونات الصوديوم وتم إخضاعها للمعالجة اللاحقة والتركيز وفقًا للطرق القياسية المعروفة لأولئك المهرة في هذا المجال للحصول على المركب المطلوب.

الخطوة د

يخلط المحلول المركز الذي تم الحصول عليه من الخطوة C مع مذيب عضوي مثل IPE، يبرد إلى حوالي -10 إلى 10 درجة (يفضل 0 درجة)، كرر إدخال الحمض (مثل MeSO3H، TFA، أو HCl، ويفضل غاز HCl)، ويقلب في درجة حرارة الغرفة حتى التحلل المائي الكامل. بعد تركيز الخليط، يضاف مذيب عضوي (مثل ثنائي كلورو ميثان، IPE، أو THF)، ثم يضاف قاعدة (مثل هيدروكسيد، كربونات، ويفضل NH4OH). بعد ذلك، استخرج الخليط باستخدام ثنائي كلورو ميثان، أو IPE، أو THF وركز للحصول على المركب المطلوب.

الخطوة هـ

أضف L-حمض الطرطريك إلى محلول 3a-بنزيل-2-ميثيل-2,3a، 4,5,6,7-hexahydro-pyrazolo [4,3-c] بيريدين-3-one في خليط من الأسيتون/ماء (1% إلى 11% ماء، ويفضل 5% ماء/أسيتون). سخني الخليط إلى 25 إلى 60 درجة، ويفضل حوالي 50 درجة، وحركيه، ويفضل طوال الليل. يبرد خليط التفاعل إلى درجة الحرارة المفضلة حوالي 10 إلى 15 درجة، ثم يصفى الراسب، ويغسل بالأسيتون/الماء البارد، ويجفف للحصول على المركب المطلوب.

الخطوة ز

قم بخلط 2- حمض أمينو أيزوبيوتيريك، وقاعدة (مثل هيدروكسيد، ويفضل 1N NaOH)، (Boc) 2O، ومذيب عضوي (مثل THF، أو IPE، أو ديوكسان) معًا وحركه طوال الليل في درجة حرارة الغرفة. خفف خليط التفاعل أعلاه بمذيب عضوي (مثل أسيتات الإيثيل) واضبط درجة الحموضة إلى حوالي 3 إلى 7 عن طريق إضافة محلول مائي من الحمض، مثل حمض الهيدروكلوريك. يتم فصل الطور العضوي وإجراء المعالجة اللاحقة طبقًا للطرق القياسية المعروفة لهؤلاء المهرة في المجال للحصول على المركب المطلوب.

الخطوة ح

إلى محلول 2-amino-3-benzyloxypropionic acid في الماء وقاعدة غير عضوية أو عضوية (يفضل TEA)، أضف محلول 2,5-dioxopyrrolidin-1-yl ester من 2-tert-butoxycarbonylamino-2-methylpropionic acid في مذيب عضوي (مثل THF). تحريك خليط التفاعل، ويفضل أن يكون ذلك بين عشية وضحاها، ويفضل أن يكون ذلك في درجة حرارة الغرفة تحت النيتروجين. أضف محلولًا مائيًا من الحمض إلى الخليط، مع أخذ محلول حامض الستريك 10٪ كمثال. حرك الخليط لبضع دقائق، ثم خففه بمذيب عضوي مثل أسيتات الإيثيل. قم بفصل المرحلة العضوية وإجراء المعالجة اللاحقة وفقًا للطرق القياسية المعروفة لدى الأشخاص المهرة في هذا المجال. ثم ركز للحصول علىأقراص كابروموريلينفي شكل بلوري.

الخطوات F و I

أضف قاعدة TEA كمثال إلى محلول 3a - (R) - benzyl-2-methyl-2,3a, 4,5,6,7-hexahydro-pyrazolo [4,3-c] pyridin-3-one، L-tartrate في مذيب عضوي (مثل أسيتات الإيثيل) عند درجة حرارة تقريبية -78 إلى 20 درجة، ويفضل حوالي -66 درجة. حرك المركب لمدة 1 إلى 24 ساعة، ويفضل حوالي 1.5 ساعة. بعد إزالة الملح المترسب، يضاف حمض البروبيونيك 3-بنزيلوكسي-2- (2-ثالثي-بوتوكسي كربونيل أمينو-2-ميثيل بروبيونيلامينو) وقاعدة مثل TEA عند درجة حرارة -50 إلى 0 درجة تقريبًا، ويفضل حوالي -35 درجة؛ بعد ذلك، تتم إضافة عامل اقتران الببتيد، ويفضل محلول 50% من أنهيدريد حلقي حمض البروبانيفوسفونيك 1 (PPAA) في أسيتات الإيثيل. يقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة -50 إلى 0 درجة تقريبًا، ويفضل حوالي -20 درجة إلى -27 درجة تقريبًا، لمدة 1 إلى 6 ساعات تقريبًا، ويفضل ساعتين تقريبًا؛ ثم قم برفع درجة الحرارة ببطء إلى المستوى المفضل وهو حوالي 0 درجة. صب خليط التفاعل في الماء واستخرجه بالمذيبات العضوية مثل IPE. بعد ذلك، قم بفصل الطور العضوي وإجراء المعالجة اللاحقة وفقًا للطرق القياسية المعروفة لهؤلاء المهرة في المجال للحصول على المركب المطلوب.

الخطوة ج

يضاف TFA إلى محلول {1- [2- (3a - (R) - بنزيل -2-ميثيل-3-oxo-2,3,3,3,4,6,7-hexahydro-pyrazolo [4,3-c] pyridin-5-yl) -1- (R) - benzyloxymethyl-2-oxo-ethylcarbamoyl] -1-methyl-ethyl} carbamate tertbutyl ester في مذيب عضوي (مثل ثنائي كلورو ميثان) عند درجة حرارة -10 إلى 10 درجة تقريبًا، ويفضل من 0 إلى 5 درجة، ويفضل الحفاظ على درجة الحرارة أقل من 5 درجة تقريبًا. ثم قم برفع درجة الحرارة إلى درجة حرارة الغرفة. حرك الخليط لمدة من 1 إلى 6 ساعات، ويفضل حوالي 3 ساعات. استبدل ثنائي كلورو ميثان بمذيبات عضوية أخرى مثل أسيتات الإيثيل. بعد ذلك، قم بضبط الرقم الهيدروجيني للخليط إلى حوالي 7 إلى 9، ويفضل 8، باستخدام محلول مائي قلوي مثل محلول بيكربونات الصوديوم المشبع، وإجراء المعالجة اللاحقة وفقًا للطرق القياسية المعروفة لأولئك المهرة في المجال للحصول على المركب المطلوب.