مسحوق أناستروزول CAS 120511-73-1

يوصى به للإناث بعد انقطاع الطمث المصابات بسرطان الثدي المتقدم المقاوم للتاموكسيفين أو التدخلات البديلة المضادة للاستروجين. بالنسبة للأشخاص الذين يعانون من حالة مستقبلات هرمون الاستروجين السلبية، يمكن أيضًا التفكير في تناول الدواء بشرط أن يظهروا ردود فعل سريرية إيجابية تجاه عقار تاموكسيفين. يحقق هذا العامل فعالية علاجية بارزة لدى الأفراد الذين يعانون من سرطان الثدي المتقدم إقليميًا أو النقيلي، وهو قادر على إطالة فترة البقاء على قيد الحياة بدون انتكاس- وتحسين النتائج السريرية.

تتم الإشارة إلى هذه الطريقة العلاجية للإناث بعد انقطاع الطمث اللاتي يعانين من سرطان الثدي التدريجي الذي يفشل في الإدارة السريرية الفعالة بعد عقار تاموكسيفين أو غيره من التدخلات العلاجية التقليدية المضادة للاستروجين. بالنسبة للأشخاص الذين تم تحديدهم مع المؤشرات الحيوية لمستقبلات هرمون الاستروجين السلبية في الفحوصات الأساسية، يمكن أيضًا مناقشة التنفيذ السريري إذا حصلوا على ردود فعل علاجية مرضية من علاج عقار تاموكسيفين.

يقدم هذا العامل نتائج علاجية رائعة بين المصابين بسرطان الثدي المتقدم أو النقيلي على مستوى المنطقة. العلاج العقلاني يوقف بشكل فعال تطور الأورام، ويمنع تفاقم الآفة ويقيد انتشار الخلايا الخبيثة. إنه قادر على إطالة فترة البقاء على قيد الحياة بدون انتكاسة-، وتقليل المخاطر المتكررة للأورام وتحسين-النظرة السريرية طويلة المدى، وتخفيف المظاهر-الخبيثة المرتبطة بها وتحسين رفاهية الحياة الشاملة للمرضى.

إنه ينظم شلالات الإشارات الشاذة داخل الخلايا، ويخضع تكوين الأوعية الدموية المرضية داخل سدى الورم ويحد من النزعة الغازية لظهارة خلل التنسج. يخفف النظام من متلازمات الأباعد الورمية، ويقلل من الاعتماد على التدخلات الملطفة للأعراض، ويثبت التوازن الجهازي. كما أنه يخفف من الوهن المستمر والاضطرابات الالتهابية الناجمة عن استقلاب الورم، مما يسهل الأداء البدني المستدام ويعزز التكيف النفسي والاجتماعي المحسن وسط إدارة طويلة الأمد لمضادات الأورام.

نظرًا لأنه يعمل كعامل علاجي مساعد في -سرطان الثدي في المراحل المبكرة مع حالة مستقبلات هرمون الاستروجين الإيجابية لدى الإناث بعد انقطاع الطمث، فهو قادر على استبدال عقار تاموكسيفين أو تنفيذ أنظمة دوائية تسلسلية. يتضمن النظام النموذجي إعطاء عقار تاموكسيفين الأولي لمدة 2 إلى 3 سنوات، يليه تدخل الأناستروزول. يمكن لدورة علاجية مساعدة مدتها 5- سنوات أن تقلل بشكل كبير من الإصابة بأورام الثدي المقابلة وتخفف من خطر انتشار ورم خبيث بعيد، خاصة بالنسبة للمجموعات- عالية الخطورة مع آفات العقد الليمفاوية الإيجابية.

إنه يثبط النكهة المحيطية لأندروستينيديون الغدة الكظرية، مما يحد من التخليق الحيوي للإسترين الداخلي داخل المصفوفة الدهنية والبيئة الدقيقة للورم، وبالتالي يمنع الإشارات التكاثرية التي يحركها الهرمون - للخلايا المتني الورمية. يتميز عن معدِّلات مستقبلات هرمون الاستروجين الانتقائية، فهو يفتقر إلى النشاط الحيوي الناهض الجزئي تجاه أنسجة بطانة الرحم، مما يقلل من الخطر الكامن للانحرافات المفرطة التنسج داخل الرحم التي تحدث أثناء تدخل الغدد الصماء على المدى الطويل -. سريريًا، فإنه يقيد الآفات النائمة الدقيقة المتبقية بعد الاستئصال العلاجي ويعيق - الانتقال الوسيطي الذي يغذي الورم الغزو.

بالنسبة للأشخاص الذين يظهرون درجات نسيجية متوسطة ومؤشرات تصنيف Ki-67 مرتفعة، فإن حيلة الغدد الصماء المتسلسلة تؤدي إلى نقاط نهائية خالية من الأمراض البعيدة- مقارنةً بالعلاج الأحادي التاموكسيفين المستمر. يقوم العامل بإدارة مجموعات النسخ الجيني المنشأ التي يتم تنشيطها بواسطة بروابط الستيرويد ويعيق تحفيز الخلايا الليفية اللحمية - بوساطة تحفيز نظير الصماوي مما يحافظ على قابلية الأورام للنمو. على الرغم من أنها مصحوبة بالضيق العضلي الهيكلي وتوهين الكثافة المعدنية باعتبارها استجابات سائدة غير مرغوب فيها، إلا أن البروتوكولات المساعدة المصممة لحماية العظام يمكن أن تتصدى لفرط نشاط ناقضة العظم.

إنه يجلب مزايا ملموسة للأفراد الذين لا يتحملون الاضطرابات الحركية الوعائية الناجمة عن عقار تاموكسيفين-أو الاستعداد للانصمام الخثاري، مما يؤدي إلى تحسين الالتزام المستمر بالأدوية طوال الدورات المساعدة الطويلة. تساعد ملفات تعريف العلامات الحيوية الطبقية في فحص المستفيدين المؤهلين، باستثناء الحاملين الذين يمتلكون أنماطًا ظاهرية لمقاومة الغدد الصماء لتجنب التعرض غير المجدي لمضادات الأورام والعبء السام الضار غير المبرر.

تعريف المجموعة السكانية-عالية الخطورة:
ويشمل ذلك المرضى الذين لديهم تاريخ وراثي عائلي، أو طفرة جينية BRCA، أو تضخم غير نمطي في الثدي، أو تاريخ سابق لسرطان الثدي. إن خطر الإصابة بسرطان الثدي لدى هؤلاء السكان أعلى بكثير من خطر الإصابة به لدى عامة السكان.
أدلة العلاج الوقائي:
تظهر التجارب السريرية أن استخدام عقار أناستروزول على المدى الطويل-يمكن أن يقلل من معدل الإصابة بسرطان الثدي لدى-المجموعات السكانية المعرضة للخطر.

على سبيل المثال، في تجربة IBIS-II، قلل عقار أناستروزول من خطر الإصابة بسرطان الثدي بنسبة 53%، وكان من الممكن السيطرة على الآثار الجانبية.
تقييم المخاطر والمنافع:
على الرغم من أن العلاج الوقائي يمكن أن يقلل من خطر المرض، فمن الضروري إجراء تقييم صارم لمخاطر وفوائد الدواء. على سبيل المثال، قد يؤدي الاستخدام طويل الأمد- إلى زيادة خطر الإصابة بهشاشة العظام والكسور، لذلك من الضروري الجمع بين مراقبة كثافة العظام والإجراءات الوقائية مثل مكملات الكالسيوم وفيتامين د.

تعريف -المجموعات عالية الخطورة: تشمل هذه المجموعة الأفراد الذين لديهم استعداد عائلي وراثي، أو انحرافات جينية BRCA، أو تضخم ثديي غير نمطي، أو سجلات طبية سابقة لسرطان الثدي. تُظهر هذه المجموعات الحساسة قابلية مرتفعة بشكل ملحوظ للإصابة بالأورام الخبيثة مقارنة بالسكان العاديين. دليل على التدخل الوقائي: أثبتت التجارب السريرية أن تناول عقار أنستروزول لفترة طويلة قادر على تقليل معدلات الإصابة بسرطان الثدي بين المجموعات عالية الخطورة.

على سبيل المثال، أظهرت التجربة السريرية IBIS-II أن تدخل عقار أناستروزول يقلل من قابلية الإصابة بسرطان الثدي بنسبة 53%، مع بقاء جميع التفاعلات الضارة قابلة للتحكم سريريًا. تقييم المخاطر والفوائد: على الرغم من الفعالية الوقائية للتدخل الدوائي في خفض معدلات الإصابة بالمرض الخبيث، فإن تقييم المخاطر العلاجية الصارمة-لا غنى عنه قبل التطبيق السريري. قد يؤدي تناول الأدوية على المدى الطويل- إلى زيادة معدل انتشار حالات هشاشة العظام وكسور العظام. وبناء على ذلك، يتم الكشف بانتظام عن كثافة المعادن في العظام، إلى جانب العلاج الوقائي المساعد بما في ذلك الكالسيوم.

1) تخليق، , ′, ′- رباعي ميثيل-5-(1H-1,2,4-تريازول-1-يلميثيل)-1,3-بنزين ثنائي أسيتونيتريل

اشحن دورق ثلاثي الأعناق سعة 2000 مل مع 25 جرام من أناستروزول برومو-متوسط ​​و200 مل DMF. تحريك الخليط في درجة الحرارة المحيطة حتى يتم تشكيل حل شفاف. حافظ على درجة حرارة النظام في حدود 25-30 درجة، ثم أدخل 9 جم من الصوديوم 1،2،4-تريازولات. الحفاظ على التحريك للمضي قدما في التحول؛ تم اعتماد تحليل HPLC لمراقبة نقطة نهاية التفاعل. بمجرد اكتمال التفاعل، صب 250 مل من 0.2 مول/لتر من الحمض المخفف و500 مل من التولوين، متبوعًا بالإثارة لتسهيل فصل المرحلة.

عالج الطور العضوي مرتين بـ 100 مل و100 مل من حمض الهيدروكلوريك المخفف 0.2 مول/لتر، وادمج مرحلة الحمض المخفف، وعالج الطور العضوي مرتين بـ 100 مل و100 مل من حمض الهيدروكلوريك المخفف 0.2 مول/لتر، وادمج مرحلة الحمض المخفف، واغسل مرة واحدة بـ 200 مل من التولوين، وادمج مرحلة التولوين، واغسل مرتين بـ 300 مل و200 مل من 2N حمض الهيدروكلوريك، ادمج الطور الحمضي، وأضف كربونات الصوديوم إلى الطور الحمضي، واضبط الرقم الهيدروجيني إلى 6-7، وحركه حتى يتبلور، ثم قلله إلى 0. احضنه في درجة حرارة لمدة ساعتين، ثم قم بالتصفية والغسل بالماء البارد للحصول على 15.2 جم من الأنترازول الخام بإنتاجية وزن 60.8٪؛

2) تنقية الأنترازول :

أضف 15 جم من عقار أناستروزول الخام إلى مذيب مختلط يتكون من 30 مل من الأيزوبروبانول و30 مل من الماء النقي. استمر في التحريك المستمر وقم بتسخين المعلق تدريجياً إلى 40-45 درجة حتى تذوب المادة الخام الصلبة بالكامل. بعد ذلك، أدخل 0.075 جم من الكربون المنشط في المحلول المتجانس، واستمر في التحريك لمدة 15 دقيقة لإزالة اللون وامتصاص الشوائب، يليه الترشيح الساخن لإزالة بقايا الكربون.

قم بإضافة 120 مل من الماء ببطء إلى المرشح الذي تم الحصول عليه تحت التحريض للحث على التبلور. بعد ذلك، قم بتبريد النظام إلى درجة 0 واستمر في التحريك لمدة ساعتين لاستكمال نمو البلورات. جمع المواد الصلبة عن طريق الترشيح، وشطف جيدا بالماء البارد، وأخيرا الحصول على 14.3 غرام اناستروزول المنقى مع عائد وزن قدره 95.3٪.

1) قم بشحن المفاعل الزجاجي بشكل تسلسلي بـ 30 جم من 5-بروموميثيل- , , ′, ′-رباعي ميثيل-1,3-فينيلينديامين، مع 30 جم من 4-أمينو-1,2,4-تريازول و80 مل أسيتونيتريل. ابدأ بالتحريك المستمر وارفع درجة الحرارة تدريجيًا للحفاظ على حالة ارتجاع المذيب. يتم الاحتفاظ بخليط التفاعل تحت الارتداد لمدة 12 ساعة لضمان التحويل الكافي للمواد الخام. عند الانتهاء من التفاعل، توقف عن التسخين وقم بتبريد نظام التفاعل ببطء. يتم الحفاظ على الخليط عند درجة 0 لمدة 8 ساعات مع التحريك لتسهيل الترسيب البلوري الكامل.

2) أضف 30 جم من I30g الوسيط، و225 مل من الميثانول اللامائي، و2 مل من الماء النقي، و2 جم من كبريتات النحاس إلى المفاعل الزجاجي بالتسلسل. يقلب ويضاف 24.0 جم من حمض الكبريتيك المركز قطرة قطرة. بعد التحريك، قم بالتسخين حتى يحدث الارتجاع. أضف ببطء 12.0 جم من أزيد الصوديوم، وأكمل الإضافة، واستمر في تفاعل الارتجاع لمدة ساعة واحدة. قم بتصفية محلول التفاعل وهو ساخن، وتخلص من بقايا المرشح، وقلل الضغط وركز المرشح إلى 0.5 مرة من الحجم الأصلي، ثم برده وتبلوره، ثم قم بتصفية المادة الصلبة، ثم اضبط الرقم الهيدروجيني للمحلول بمحلول كربونات البوتاسيوم المشبع إلى قيمة الرقم الهيدروجيني 8.0-9.0.

يستخرج مرتين بمادة ثنائي كلورو ميثان 75 مل في كل مرة، وتدمج الطبقات العضوية، وتغسل الطبقات العضوية مرتين بالماء النقي 75 مل في كل مرة. قم بتجفيف كبريتات الصوديوم اللامائية، وتركيز المرشح تحت ضغط منخفض حتى لا يتقطر ثنائي كلورو ميثان، ثم قم بتبريد البقايا وتجميدها. جاف، احصل على 18.04 جرام من أناترازول الخام (شوائب مفردة أقل من 0.1%، إجمالي الشوائب أقل من 0.3%)، مع عائد 79.8%.

3) تمت إضافة 150 مل من الأيزوبروبانول و15 جم من الأنستروزول الخام إلى مفاعل زجاجي، وتم تسخينه وإرجاعه. بعد إذابة المادة الصلبة تمامًا، تمت إضافة 0.75 جم من الفحم الطبي للارتجاع وإزالة اللون لمدة ساعة واحدة. تتم إزالة الفحم الطبي عن طريق الترشيح. تم وضع المرشح عند درجة 0 وتبلور لأكثر من 48 ساعة. بعد الترشيح، تم تجفيفه تحت ضغط مخفض عند 60 درجة للحصول على 12.3 جرام من الأناستروزول المكرر بإنتاجية 82.0%. ولم يتم الكشف عن الأيزومر، ونسبة نقائه 99.84%.