4-حمض فينوكسي فينيل بورونيكهو مركب عضوي، مسحوق صلب أبيض، قابل للذوبان في الإيثانول، ثنائي كلورو ميثان، الكلوروفورم والأسيتونيتريل، قابل للذوبان بشكل طفيف في الماء. الخاصية الكيميائية الرئيسية لهذا المركب هي أنه يتفاعل مع الأحماض الكربوكسيلية العطرية والأمينات العطرية لتكوين معقدات، لذلك غالبًا ما يستخدم في تحليل التألق وتفاعلات التخليق العضوي.
|
الصيغة الكيميائية |
C12H11BO3 |
|
الكتلة الدقيقة |
214 |
|
الوزن الجزيئي |
214 |
|
m/z |
214 (100.0%), 213 (24.8%), 215 (9.7%), 215 (3.2%), 214 (3.2%) |
|
التحليل العنصري |
C, 67.34; H, 5.18; B, 5.05; O, 22.43 |
4-حمض فينوكسي فينيل بورونيكهو مركب عضوي يستخدم على نطاق واسع، مع تطبيقات أساسية تغطي ثلاثة مجالات رئيسية: الطب، والتخليق العضوي، وعلوم الحياة، على النحو التالي:
4- يعد حمض فينوكسي فينيل بورونيك وسيطًا رئيسيًا لتخليق عقار Ibrutinib المضاد للسرطان. يستخدم Irutinib، باعتباره مثبط بروتون تيروزين كيناز (BTK)، على نطاق واسع في علاج الأورام الخبيثة في الخلايا البائية مثل سرطان الدم الليمفاوي المزمن وسرطان الغدد الليمفاوية لخلايا الوشاح. في مساره الاصطناعي، يتحد حمض 4-فينوكسي فينيل بورونيك مع الهيدروكربونات العطرية المهلجنة من خلال تفاعل اقتران سوزوكي لتكوين روابط كربون كربون، مما يؤدي في النهاية إلى بناء الهيكل الأساسي للإيبروتينيب. في أبحاث بيولوجيا النبات، تم التأكد من أن حمض 4-فينوكسي فينيل بورونيك هو مثبط محدد للتخليق الحيوي للأوكسين في الأرابيدوبسيس. ينظم نمو النبات وتطوره عن طريق تثبيط نشاط الإنزيمات الرئيسية المشاركة في تخليق الأوكسين، مثل OsYUCCA، ومنع تحويل التربتوفان إلى أوكسين. هذه الخاصية تجعلها أداة مهمة لدراسة إشارات الهرمونات النباتية وتشكلها.
مجال التخليق العضوي: كواشف التفاعل متعددة الوظائف
كمشتق من حمض البورونيك، 4-حمض فينوكسي فينيل بورونيك هو كاشف كلاسيكي لتفاعلات اقتران سوزوكي. يتم تحفيز هذا التفاعل بواسطة البلاديوم لتحقيق اقتران متقاطع لأحماض الأريل أو ألكينيل بورونيك مع الهيدروكربونات العطرية المهلجنة، وبناء روابط الكربون الكربونية بكفاءة، ويستخدم على نطاق واسع في تخليق جزيئات الأدوية، وجزيئات المبيدات الحشرية، والجزيئات النشطة بيولوجيًا. على سبيل المثال، في تصنيع مركبات ثنائي الفينيل، يمكن أن يتفاعل حمض 4-حمض فينوكسي فينيل بورونيك مع البروموبنزين لإنتاج 4-فينوكسي ثنائي فينيل، والذي يمكن تعديله بشكل أكبر واستخدامه في تصميم الأدوية. يمكن لمجموعة حمض البورونيك (- B (OH) ₂) أن تخضع لارتباط تساهمي عكسي مع جزيئات تحتوي على هياكل ديول مجاورة، مثل السكريات والببتيدات، لتكوين خمسة أو ستة استرات حمض البورونيك الحلقي. تُستخدم هذه الخاصية في وضع العلامات والعزلة وأبحاث وظائف الجزيئات الحيوية. على سبيل المثال، يمكن تحقيق تخصيب محدد والكشف عن البروتينات السكرية من خلال تفاعلات سكر حمض البورونيك.
4-يمكن استخدام حمض فينوكسي فينيل بورونيك كمقدمة للمواد الحيوية، حيث يقدم مجموعات وظيفية (مثل مجموعات الفلورسنت والبيوتين) من خلال التعديل الكيميائي لبناء أجهزة الاستشعار الحيوية أو أنظمة توصيل الأدوية. على سبيل المثال، يمكن لمجموعة حمض البوريك الخاصة به أن تتحد مع جزيئات الجلوكوز لتصميم الهلاميات المائية المستجيبة للجلوكوز لتحقيق إطلاق ذكي للأنسولين. في أبحاث علوم الحياة، غالبًا ما يستخدم حمض 4-فينوكسي فينيل بورونيك ككاشف اقتران للأجسام المضادة للعلامة (مثل علامة V5، وعلامته)، وللتحليل المناعي للبروتين (WB)، ومقايسة الامتصاص المناعي المرتبط بالإنزيم (ELISA)، والترسيب المناعي (IP). يمكن لقدرة الربط عالية الخصوصية أن تحسن حساسية الكشف وتقلل من ضوضاء الخلفية.
تطبيقات أخرى: المواد الوسيطة الكيميائية والمحفزات
كمشتق عطري، يمكن استخدام حمض 4-فينوكسي فينيل بورونيك لتخليق الأصباغ والعطور ومواد البوليمر. على سبيل المثال، تفاعل التكثيف مع الأنيلين يمكن أن يولد أصباغ البنزيميدازول، والتي تستخدم لتلوين المنسوجات. من خلال إدخال الأطر العضوية المعدنية (MOFs) أو الروابط اللولبية، يمكن أن يعمل حمض 4-فينوكسي فينيل بورونيك كحامل محفز لتعزيز الانتقائية المجسمة للتوليف غير المتماثل. على سبيل المثال، بعد التنسيق مع البلاديوم، يمكن أن يحفز تخليق الكحوليات اللولبية مع إنتاجية تزيد عن 90% وفائض تماثلي (قيمة ee) يزيد عن 95%.
The mechanism by which this compound triggers specific oxidative cleavage in tumor tissue with high hydrogen peroxide (H ₂ O ₂>50 μ M)
The tumor microenvironment provides a natural "molecular switch" design concept for targeted therapy due to its unique metabolic characteristics and pathological state. Among them, the concentration of hydrogen peroxide (H ₂ O ₂) in tumor tissue is significantly higher than that in normal tissue (>50 ميكرومتر مقابل.<2 μ M), becoming a key target for triggering drug specific activation. 4-حمض فينوكسي فينيل بورونيك(رقم سجل المستخلصات الكيميائية 51067-38-0) مركب عطري يحتوي على البورون. يمكن لمجموعة حمض البورونيك (- B (OH) ₂) أن تخضع لانقسام مؤكسد محدد في وجود H ₂ O ₂، مما ينتج مستقلبات فينولية. هذه الخاصية تجعله واعدًا جدًا لعلاج السرطان المستهدف.
التأثيرات البيولوجية واستهداف الورم لمنتجات الكسر التأكسدي
السمية الخلوية للأيضات
إن 4-هيدروكسي ثنائي الفينيل و4-هيدروكسي فينول الناتج عن الانقسام التأكسدي لهما نشاط واضح مضاد للورم:
4- يمكن أن يندمج هيدروكسي ثنائي الفينيل في خيوط الحمض النووي المزدوجة، ويتداخل مع عملية شوكة النسخ، ويحفز توقف دورة الخلية في المرحلة S. في خلايا سرطان الثدي MCF-7، بعد 24 ساعة من العلاج باستخدام 10 ميكرومتر 4-هيدروكسي ثنائي الفينيل، زاد عدد النقاط المحورية - H2AX (علامات كسر الحمض النووي المزدوج) بمقدار 3.2 مرة. 4-يثبط هيدروكسي فينول مركب الميتوكوندريا I، مما يؤدي إلى انفجار ROS وانهيار محتمل للغشاء.
السمية الخلوية للأيضات
في خلايا سرطان القولون HCT116، أدى العلاج بـ 5 ميكرومتر 4-هيدروكسي فينول لمدة 12 ساعة إلى زيادة قدرها 4.5 أضعاف في إطلاق السيتوكروم ج وزيادة 6.8 أضعاف في نشاط كاسباس 3/7 . 4- هيدروكسي ثنائي الفينيل يمكن أن ينظم التعبير عن عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) ويمنع تكوين شمعة خلية HUVEC. في نموذج الغشاء المشيمائي (CAM) لجنين الدجاج، أدى 10 ميكرومتر 4-هيدروكسي ثنائي الفينيل إلى تقليل كثافة الأوعية الدموية بنسبة 62%.
التحقق من صحة استهداف الورم
في نموذج الفئران الحاملة للورم (MDA-سرطان الثدي MB-231)، بعد الحقن الوريدي لحمض 4-فينوكسي فينيل بورونيك (50 مجم/كجم)، كانت المساحة تحت المنحنى الزمني للدواء لـ 4-هيدروكسي ثنائي الفينيل في أنسجة الورم 8.3 مرة من تلك الموجودة في البلازما، مما يشير إلى إثراء محدد للورم. في الأنسجة الطبيعية مثل الكبد والكلى، يكون تركيز 4-هيدروكسي ثنائي الفينيل أقل من حد الكشف (<0.1 μ M), and no significant toxicity was observed.
التحقق من صحة استهداف الورم
الوزن الجزيئي (214.02 Da) ومحبة الدهون (LogP=3.58) لحمض 4-فينوكسي فينيل بورونيك يجعل من السهل أن يتراكم من خلال الفجوة البطانية الوعائية للورم (200-800 نانومتر). تركيز H ₂ O ₂ في أنسجة الورم هو أكثر من 25 مرة من الأنسجة الطبيعية، مما يشكل "تدرج التركيز الكيميائي" الذي يدفع الانقسام التأكسدي لمجموعات حمض البورونيك وإطلاق الدواء.
التقدم والتحديات في البحوث قبل السريرية
تحسين نظام توصيل الدواء
لتحسين التوافر الحيوي واستهداف 4-حمض فينوكسي فينيل بورونيك، طور الباحثون العديد من منصات توصيل النانو: تم تغليف حمض 4-فينوكسي فينيل بورونيك في الجسيمات الشحمية الحساسة لدرجة الحموضة (تم تعديل DSPE-PEG2000)، مما أدى إلى زيادة كفاءة الإطلاق بمقدار 3.2 مرة في بيئات الأورام الحمضية (درجة حموضة 6.5). 4-تم تحميل حمض فينوكسي فينيل بورونيك على Zr MOF باعتباره الناقل، مع معدل تحميل المخدرات 18.7٪. في وجود H2O2، كان معدل إطلاق الدواء أسرع بـ 5.6 مرات من معدل إطلاق الجزيئات الحرة. 4-يقترن حمض فينوكسي فينيل بورونيك بالجسم المضاد لـ HER2 (تراستوزوماب) من خلال رابط قابل للانقسام. في خلايا سرطان الثدي2+ لديها، كانت كفاءة إطلاق الدواء بعد الالتقام الخلوي أعلى بمقدار 7.4 مرة.
تقييم الأمن
بعد حقنة واحدة في الوريد من حمض 4-فينوكسي فينيل بورونيك (200 ملغم/كغم) في الفئران، لم يلاحظ أي موت أو فقدان في الوزن، ولكن مستويات ناقلة أمين الكبد (ALT/AST) زادت لفترة وجيزة (تم التعافي خلال 24 ساعة). في نموذج كلب البيجل، كان متوسط الجرعة اليومية 100 ملغم/كغم/يوم، ولم يتم ملاحظة أي سمية للأعضاء بعد تناوله بشكل مستمر لمدة 14 يومًا. بعد 3 أشهر من إعطاء التغذية المستمرة بالتزقيم (50 ملغم/كغم/يوم) للفئران، كانت الأعضاء المستهدفة السامة الرئيسية هي الكبد (وذمة خلايا الكبد) والكليتين (تفريغ الخلايا الظهارية الأنبوبية الكلوية)، ولكن يمكن عكسها بعد أسبوعين من التوقف عن الدواء. كان اختبار أميس واختبار النواة الصغيرة سلبيين، مما يشير إلى عدم وجود خطر للطفرات.
خطر مقاومة الأدوية
يمكن للخلايا السرطانية أن تتجنب الانقسام التأكسدي لحمض 4-فينوكسي فينيل بورونيك عن طريق تنظيم التعبير عن سينسيز الجلوتاثيون (GSH) (GCLC) أو الكاتلاز (CAT) وتقليل مستويات H ₂ O ₂ داخل الخلايا (<20 μ M). In the cisplatin resistant cell line (A2780/CDDP), the expression level of GCLC was 4.2 times higher than that of the sensitive strain, resulting in a 3.8-fold increase in the IC50 of 4-Phenoxyphenylboronic acid.
Combined with GSH inhibitors (such as BSO) or CAT inhibitors (such as 3-AT), tumor H2O2 levels can be restored to>يمكن تقليل 50 ميكرومتر، وIC ₅ من حمض 4-فينوكسي فينيل بورونيك إلى أقل من 0.5 ميكرومتر. تصميم مشتقات لمجموعات حمض البورونيك (مثل حمض bis-4-Phenoxyphenylboronic) لتقليل الاعتماد على تركيز H ₂ O ₂ من خلال الأكسدة التآزرية.
اتجاهات البحث المستقبلية وقيمة الطب الترجمي
تطبيقات الطب الدقيق
Biomarker development: Based on tumor tissue H ₂ O ₂ concentration (>50 ميكرومتر) ونشاط إنزيم البورونات (مثل ALP)، ووضع معايير التقسيم الطبقي للمريض وفحص المستفيدين المحتملين.
المراقبة الديناميكية: مراقبة فورية لمستويات H ₂ O ₂ للورم باستخدام عوامل تباين التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) (مثل حمض Gd-DOTA-4 Phenoxyphenylboronic) لتوجيه إدارة الأدوية الشخصية.
تكامل العلاج متعدد الوسائط
العلاج الديناميكي الضوئي (PDT): 4-يرتبط حمض فينوكسي فينيل بورونيك تساهميًا بمحسس ضوئي (مثل Ce6)، وتحت إشعاع الضوء القريب من الأشعة تحت الحمراء، يولد المحسس الضوئي الأكسجين المفرد (¹ O ₂)، الذي يزيد من أكسدة مجموعة حمض البورونيك، مما يحقق إطلاقًا مزدوجًا لـ "التحكم في الضوء + التحكم الكيميائي".
تآزر العلاج المناعي: يمكن لمنتجات الانقسام المؤكسد (مثل 4- هيدروكسي ثنائي الفينيل) تنظيم تعبير PD-L1 في الخلايا السرطانية، وعندما يتم دمجها مع مثبطات PD-1، يمكن أن تعزز تسلل الخلايا التائية. في نموذج سرطان القولون MC38، ارتفع معدل تثبيط نمو الورم من 45% إلى 82%.
تحديات وحلول التصنيع
تحسين عملية التوليف: مسار التوليف الحالي ل4-حمض فينوكسي فينيل بورونيكيتضمن تفاعلات عضوية متعددة (مثل اقتران سوزوكي والبورنة)، بإجمالي عائد يبلغ 35% فقط. يمكن أن يؤدي تطوير طرق التوليف التحفيزي غير المتماثل، مثل البوسنة المحفزة بالبلاديوم، إلى زيادة الإنتاجية إلى أكثر من 65% وخفض التكاليف بنسبة 40%.
معيار مراقبة الجودة: إنشاء طريقة HPLC-MS لاكتشاف المستويات المتبقية (<0.1%) of boronic acid group oxidation cleavage products (such as 4-hydroxybiphenyl) to ensure drug safety.
الوسم : 4-فينوكسي فينيل بورونيك حمض كاس 51067-38-0، الموردين، الشركات المصنعة، مصنع، بالجملة، شراء، السعر، السائبة، للبيع