واحدة من الشركات المصنعة والموردة الأكثر خبرة لـ Palonosetron hcl cas 135729-62-3 في الصين. مرحبًا بكم في الجملة ذات الجودة العالية Palonosetron hcl cas 135729-62-3 للبيع هنا من مصنعنا. تتوفر خدمة جيدة وسعر معقول.
بالونوسيترون إتش سي إلهو مضاد انتقائي وقوي للغاية لمستقبلات -الجيل 5-HT₃. يمنحه نظام حلقة الأيزوكينولين الفريد وهيكل الثيازول في البنية الجزيئية ميزة حركية مقارنة بأدوية الجيل الأول-. يرتبط هذا الدواء بمستقبل 5-HT₃ بألفة عالية من خلال آلية تنظيمية تفارغية، ليس فقط منع انتقال الإثارة لأطراف العصب المبهم المحيطي، ولكن الأهم من ذلك، يمكن أن يثبط بشكل مباشر تنشيط المستقبل لمركز القيء في النخاع المستطيل، وبالتالي تحقيق تحكم مزدوج مضاد للقىء على المستويين المركزي والمحيطي. أهم خصائصه هي تأثير التآزر السلبي - عندما يرتبط الدواء بوحدة فرعية للمستقبل، فإنه يؤدي إلى تغيير في تكوين المستقبل بأكمله، مما يقلل بشكل كبير من قدرة الارتباط للناهضين الآخرين بالمواقع المجاورة. تضمن آلية "إغلاق المهنة" هذه تأثيرًا مضادًا للقيء ثابتًا ومستقرًا. بالمقارنة مع الأدوية قصيرة المفعول مثل أوندانسيترون، يتمتع بالونوسيترون بنصف عمر إطراحي يبلغ حوالي 40 ساعة في الجسم، وله تأثيرات تثبيط محتملة على المسار العصبي NK-1 الذي تتوسطه مادة P. وهذا يجعل تأثيره الوقائي على القيء المتأخر الناجم عن العلاج الكيميائي بارزًا بشكل خاص. يمكن لجرعة واحدة من 0.25 ملجم عن طريق الوريد أن تمارس تأثيرات مانعة بشكل مستمر طوال فترة الخطر (المراحل الحادة والمتأخرة)، وهذا التكامل الممتاز بين الديناميكيات الدوائية والحركية الدوائية يؤسس موقعه الأساسي الذي لا يمكن استبداله في أنظمة العلاج الكيميائي شديدة المنشأ.
|
|
|
|
الصيغة الكيميائية |
C19H25ClN2O |
|
الكتلة الدقيقة |
332 |
|
الوزن الجزيئي |
333 |
|
m/z |
332 (100.0%), 334 (32.0%), 333 (20.5%), 335 |
|
التحليل العنصري |
ج، 68.56؛ ح، 7.57؛ الكلورين، 10.65؛ ن، 8.42؛ يا، 4.81 |
بالونوسيترون حمض الهيدروكلوريك، باعتباره مضادًا لمستقبلات 5-HT3 (5-هيدروكسي تريبتامين 3) محددًا للغاية، فقد أثبت فعالية ممتازة في المجال الطبي، لا سيما في إدارة الغثيان والقيء الناجم عن العلاج الكيميائي (CINV). تم تصميم بنيته الجزيئية ببراعة لربط وحجب مستقبلات 5-HT3 بإحكام. يضمن هذا التقارب القوي أن الدواء يمكن أن يثبط بشكل فعال منعكس القيء بوساطة 5-HT (5-هيدروكسيتريبتامين)، مع تجنب التفاعلات غير الضرورية مع المستقبلات غير المستهدفة. لذلك، ليس لديه تقريبًا أي تقارب لأنواع المستقبلات الأخرى أو يظهر فقط تقاربًا منخفضًا للغاية، مما يقلل بشكل كبير من خطر الآثار الجانبية.
تلعب مستقبلات HT3- دورًا حاسمًا في جسم الإنسان، وتتوزع بشكل رئيسي في المناطق الرئيسية في الجهاز العصبي المسؤولة عن تنظيم منعكس القيء، بما في ذلك مركز القيء في النخاع المستطيل ومنطقة المستقبل الكيميائي، بالإضافة إلى نهايات العصب المبهم المحيطي. تعتبر هذه المناطق ضرورية للحفاظ على الوظائف الفسيولوجية الطبيعية، ولكنها أيضًا المواقع الرئيسية لعمل الغثيان والقيء الناجم عن العلاج الكيميائي.
عندما تدخل أدوية العلاج الكيميائي إلى الجسم، فإنها تحفز خلايا الكرومافين في الأمعاء الدقيقة لإطلاق كميات كبيرة من 5-HT. ترتبط هذه الـ 5-HTs المتحررة بمستقبلات 5-HT3 الموجودة على الألياف الواردة للعصب المبهم، مما يؤدي إلى تنشيط سلسلة من الاستجابات الفيزيولوجية العصبية المعقدة، مما يؤدي في النهاية إلى حدوث منعكس القيء. لا تسبب هذه العملية إزعاجًا كبيرًا للمرضى فحسب، بل قد تؤثر أيضًا على امتثال العلاج الكيميائي وفعاليته.
يمكن لهيدروكلوريد بالونوسيترون، من خلال عدائه القوي والانتقائي لمستقبلات 5-HT3، أن يمنع بشكل فعال ارتباط 5-HT بهذه المستقبلات، وبالتالي تثبيط بدء منعكس القيء والحفاظ عليه، مما يوفر حماية فعالة ضد القيء للمرضى الذين يخضعون للعلاج الكيميائي. بالإضافة إلى ذلك، ونظرًا لآثاره الجانبية المنخفضة، يمكن أن يساعد هيدروكلوريد بالونوسيترون أيضًا في تحسين نوعية حياة المرضى، مما يمكنهم من إكمال دورات العلاج الكيميائي بسلاسة أكبر.
طرق التوليف
الطريق 1
إنها مقدمة موجزة لتخليق هيدروكلوريد البالونوسيترون من أنهيدريد ثنائي الكربوكسيل 1،8-نفثالين كمادة أولية.
1،8-نفثالين أنهيدريد ثنائي الكربوكسيل + H2→ 1،8-حمض النفثالين ثنائي الكربوكسيل
يتفاعل أنهيدريد ثنائي الكربوكسيل 1،8-نفثالين أولاً مع حمض الهيدروكلوريك المخفف في محلول مختلط من ماء الإيثانول (v/v=3:2). بعد إضافة كمية مناسبة من محفز البلاديوم (Pd/C) وتشتيته على الكربون، يتم إجراء تفاعل هدرجة للحصول على حمض 1,8-نفثالين ثنائي كربوكسيليك (NPA) المقابل. تهدف هذه الخطوة بشكل أساسي إلى اختزال مجموعة الكربونيل من أنهيدريدات إلى مجموعة الكربونيل من الألدهيدات.
C12H8O4+ نيو هامبشاير3→ 1,8-حمض النفثيل أسيتيك
حل NPA التي تم الحصول عليها في الخطوة 1 في محلول مختلط من ماء الأمونيا/الأيزوبروبانول وتتفاعل تحت ضغط عال للحصول على الأحماض الأمينية المقابلة (NAP). إن التحكم في درجة حرارة التفاعل ووقته له تأثير كبير على المحصول ونظام المنتج.
1,8-حمض نافثيل أسيتيك+SOCl2→ 1,8-كلوريد نفثيل أسيتيل
قم بتفاعل NAP الذي تم الحصول عليه في الخطوة 2 مع كبريتيت الكلور (SOCl2) للحصول على مركب كلوريد السلفونيل المقابل. خلال هذه العملية، يجب تجنب دخول الماء إلى نظام التفاعل لتجنب التأثير على التفاعل.
1,8- كلوريد نافثيل أسيتيل+C6H5CH=CH2→ فينيل ميثيلين N- سلفونيل -N - (1-نفثيل) فورماميد
يتم تكثيف كلوريد السلفونيل الذي تم الحصول عليه في الخطوة 3 مع فينيل إيثيلين للحصول على مركب فورماميد فينيل ميثيلين N-sulfonyl-N - (1-نفثيل) المقابل.
فينيل ميثيلين N- سلفونيل - N - (1-نفتيل) فورماميد+NaOH → C19H25كلن2O
يتم تفاعل المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة 4 مع هيدروكسيد الصوديوم (NaOH) للخضوع لإضافة محبة للنواة وتفاعلات الأسلة الداخلية للحصول على هيدروكلوريد البالونوسيترون.
الطريق 2
يتم استخدام رباعي هيدرونفثالين كمادة أولية، والخطوات المحددة هي كما يلي:
C10H12+O2 → C10H10O+H2O
أولاً، يخضع رباعي هيدرونفثالين لتفاعل أكسدة مع الأكسجين. تشمل المواد المؤكسدة شائعة الاستخدام كبريتات الأمونيوم (NH4) 2S2O8 أو كبريتات البوتاسيوم K2S2O8. سيؤدي هذا التفاعل إلى توليد كيتون رباعي هيدرونفثالين المقابل.
C10H10يا + سوكل2→ رباعي هيدرونفثالين سلفونيل كلوريد + حمض الهيدروكلوريك
تفاعل كيتون رباعي هيدرونفثالين الذي تم الحصول عليه في الخطوة 1 مع كبريتيت الكلور (SOCl2)، وقم بإجراء تفاعل السلفنة تحت المذيبات والظروف المناسبة للحصول على مركب رباعي هيدرونفثالين كيتون كلوريد سلفونيل المقابل.
رباعي هيدرونفثون كلوريد السلفونيل+R-NH2→ رباعي هيدرونافثون سلفوناميد R + حمض الهيدروكلوريك
قم بإجراء تفاعل تكثيف بين كلوريد رباعي هيدرونفثالين سلفونيل الذي تم الحصول عليه في الخطوة 2 ومركب الأمين المقابل. في هذا التفاعل، يمكن أن تكون مركبات الأمين جزءًا من جزيئات بالونوسيترون الأولية أو مركبات ذات هياكل مماثلة. تتم تفاعلات التكثيف عادةً في ظل ظروف قلوية، وتشمل القواعد شائعة الاستخدام كربونات الصوديوم (Na2CO3) أو بيكربونات الصوديوم (NaHCO).3).
رباعي هيدرونفثالين سلفوناميد-R+NaOH → C19H25كلن2يا + نا2لذا3+H2O
كشف منتج التكثيف الذي تم الحصول عليه في الخطوة 3 للظروف القلوية المناسبة، مثل استخدام محلول هيدروكسيد الصوديوم (NaOH) أو بيكربونات الصوديوم (NaHCO3) لتفاعل التدوير. سيؤدي تفاعل التدوير هذا إلى إضافة محبة للنواة وتفاعلات التحلل الداخلي داخل الجزيء، مما يؤدي في النهاية إلى التشكلبالونوسيترون حمض الهيدروكلوريك.
البحوث السمية
السرطنة
في دراسة السرطنة لمدة 104 أسابيع لفئران CD-1، عولجت الحيوانات عن طريق الفم بالبالونوسيترون بجرعات 10 و30 و60 ملغم/كغم/يوم، وأظهرت النتائج أن البالونوسيترون غير مسرطن. مستوى التعرض النظامي (البلازما AUC) للبالونوسيترون الناتج عن أعلى جرعة تجريبية هو 150-289 مرة من مستوى التعرض الموصى به للبشر بعد إعطاء 0.25 ملغ من بالونوسيترون عن طريق الوريد (AUC=29.8ng. h/ml). في دراسة السرطنة لمدة 104 أسابيع في فئران SD، تم إعطاء ذكور وإناث الفئران عن طريق الفم بالونوسيترون بجرعات 15 و30 و60 ملغم/كغم/يوم، و15 و45 و90 ملغم/كغم/يوم على التوالي. أنتجت أعلى جرعة تعرضًا جهازيًا للبالونوسيترون (البلازما AUC) كان 137-308 أضعاف التعرض الموصى به للجرعة البشرية. أدى استخدام البالونوسيترون إلى زيادة معدل الإصابة بورم القواتم الكظرية الحميد وورم القواتم الحميد والخبيث المختلط في ذكور الجرذان، ومعدل الإصابة بالورم الغدي لخلايا الجزر البنكرياسية، والورم الغدي المختلط والساركوما، والورم الغدي النخامي في ذكور الجرذان، بينما في إناث الجرذان أدى إلى حدوث الورم الغدي الخلوي الكبدي والساركوما، ومعدل الإصابة بالغدة الدرقية. الورم الحميد في الخلايا C، والورم الحميد المختلط، والورم اللحمي.
التحولية
أظهر اختبار أميس البكتيري، أو اختبار طفرات خلايا مبيض الهامستر الصيني، أو اختبار تخليق الحمض النووي (UDS) المضطرب في خلايا الكبد، أو اختبار النوى الصغيرة في الفأر أن البالونوسيترون ليس له سمية مطفرة. ومع ذلك، فإن بالونوسيترون لديه انحرافات صبغية في خلايا مبيض الهامستر الصيني.
السمية الإنجابية
عندما يتم تناوله عن طريق الفم للفئران بجرعة 60 ملغم/كغم (حوالي 1894 ضعف الجرعة الوريدية الموصى بها للبشر بناءً على مساحة سطح الجسم)، فإنه ليس له أي تأثير على الخصوبة والقدرة الإنجابية لدى ذكور وإناث الجرذان.
بالونوسيترون حمض الهيدروكلوريك، ينتمي إلى فئة مضادات مستقبلات السيروتونين 5-HT3. يُظهر فعالية عالية وألفة لمستقبل 5-HT3، بقيمة IC50 تبلغ 0.24 نانومتر لـ 5-HT3A وقيمة pKi تبلغ 10.4. يوضح هذا الدواء معدل تفكك بطيء، مما يمنع بشكل فعال تعزيز الاستجابات الخلوية الناجم عن 5-HT للمادة P سواء في المختبر أو في الجسم الحي.
يتم إعطاؤه كحقنة، عادةً بجرعة 0.25 ملغ للبالغين للوقاية من فيروس CINV، ويُعطى عن طريق الوريد لمدة تزيد عن 30 ثانية، أي حوالي 30 دقيقة قبل بدء العلاج الكيميائي. بالنسبة للغثيان والقيء بعد العملية الجراحية، يتم إعطاء جرعة أقل قدرها 0.075 ملغ عن طريق الوريد لمدة 10 ثوانٍ مباشرة قبل بدء التخدير.
يجب أن يكون التخزين عند درجة حرارة متحكم فيها تبلغ 20-25 درجة (68-77 درجة فهرنهايت)، مع السفر على المدى القصير مما يسمح بدرجات حرارة تتراوح بين 15-30 درجة (59-86 درجة فهرنهايت)، مع منع التجمد والحماية من الضوء.
في ملخص،بالونوسيترون حمض الهيدروكلوريكهو دواء فعال وحاسم لإدارة الغثيان والقيء المرتبط بالعلاج الكيميائي، وتحسين نوعية حياة المرضى أثناء العلاج.
يعد هيدروكلوريد بالونوسيترون مضادًا انتقائيًا للغاية ومتقاربًا لمستقبلات 5-HT3، وينتمي إلى الجيل الثاني من الأدوية المضادة للقىء. منذ ظهوره في أوائل القرن الحادي والعشرين، أصبح دواءً مهمًا للوقاية من الغثيان والقيء الناجم عن العلاج الكيميائي-(CINV) والغثيان والقيء بعد العملية الجراحية (PONV). كان العلاج الكيميائي الناجم عن الغثيان والقيء (CINV) منذ فترة طويلة أحد الآثار الجانبية الرئيسية في علاج السرطان، مما يؤثر بشكل خطير على نوعية حياة المرضى والامتثال للعلاج. في أواخر الثمانينات إلى أوائل التسعينات، كان التطوير الناجح لمضادات مستقبلات 5-HT3 من الجيل الأول مثل أوندانسيترون، وجرانيسيترون، ودولاسيترون بمثابة تقدم مهم في علاج CINV. ومع ذلك، كشفت الممارسة السريرية تدريجيًا عن القيود الواضحة لأدوية الجيل الأول: نصف عمرها قصير (عادة 3-9 ساعات)، وفعاليتها في علاج CINV المتأخر (الغثيان والقيء الذي يحدث خلال 24 ساعة إلى عدة أيام بعد العلاج الكيميائي) محدودة، وقد لا يزال بعض المرضى يعانون من أعراض القيء المفاجئ. دفعت أوجه القصور هذه صناعة الأدوية إلى البحث عن مضادات مستقبلات 5-HT3 جديدة ذات فعالية طويلة الأمد وألفة أعلى للمستقبلات. وفي هذا السياق، أطلقت شركة هلسن للرعاية الصحية (المعروفة الآن باسم مجموعة هلسن) في سويسرا برنامج بحث وتطوير لعقار جديد مضاد للقيء. تتمتع الشركة بخبرة واسعة في علاج الأورام الداعمة وتدرك القيمة السريرية لتطوير جيل جديد من مضادات مستقبلات 5-HT3 مع مدة عمل أطول وفعالية أقوى. أدى هذا القرار الاستراتيجي مباشرة إلى اكتشاف بالونوسيترون.
الوسم : Palonosetron hcl cas 135729-62-3، الموردين، الشركات المصنعة، مصنع، بالجملة، شراء، السعر، بالجملة، للبيع