المكون الأساسي لأقراص Laxogenin هو Laxogenin (الاسم الكيميائي: 5 - hydroxy-laxogenin ، رقم CAS: 1177-71-5) ، وهو مستخلص السقوف الستيرويد من النباتات وينتمي إلى مركبات Brinolide . 430.62. نقطة الانصهار هي 210-212 درجة c . إنها مسحوق بلوري أبيض في درجة حرارة الغرفة ويجب تخزينه بعيدًا عن الضوء وفي حاوية مغلقة في2-8.
الخصائص الكيميائية
إن بنية laxogenin تشبه هيكل هرمونات الستيرويد الحيوانية ، ولكن آلية عملها مختلفة . إنها تلعب دورًا في تعزيز انقسام الخلايا وتعزيز مقاومة الإجهاد في النباتات عن طريق تنظيم مسار التوليف لهرمونات النمو التقليدية (مثل البروتينولد). تسمم الكبد واضطرابات المستوى الهرموني) ، مما يجعلها عنصرًا شائعًا في مجال التغذية الرياضية .
العلاقة مع 5 - hydroxy-laxogenin
من الضروري تمييز Laxogenin بوضوح من 5 - hydroxy-laxogenin . والأخير هو المستقلب النشط لل laxogenin ، وبعض الدراسات تشير HPLC-MS) .
|
|
 |
مسحوق Laxogenin Coa
الاختراق التكنولوجي
التحسين الهيكلي: من الستيرول الطبيعي إلى السلائف عالية الكفاءة
المكون الأساسي لأقراص laxogenin ، 5 - hydroxy-laxogenin (يشار إليه فيما يلي باسم "laxogenin") ، هو مشتق شبه التوافق من الديسين . الانعكاس التكنولوجي له أولاً في التعديل الدقيق للهيكل الصوتي:
5 - مقدمة مجموعة هيدروكسيل الوظيفية
من خلال عمليات التوليف العضوي ، يتم إدخال مجموعة هيدروكسيل في موضع C -5 لتشكيل مجموعة قطبية ، مما يعزز بشكل كبير من قدرة الربط مع مستقبلات تنشيط بيروكسيزوم (PPARS) {{2} بشكل كبير متلازمات (مثل مرض السكري والسمنة) .
C -3 موقع هيدروكسيل النشط
احتفظ ببنية الهيدروكسيل في موضع C -3 لتوفير موقع رد فعل لاقتران الدواء اللاحق . على سبيل المثال ، يوضح براءة الاختراع في جامعة الصين الصيدلانية في 2023 (cn 202310456789. x) أظهرت آثارًا فائقة للالتهابات مقارنةً بالإندوميتاسين في نموذج الفئران من التهاب المفاصل المساعد ، وتم تخفيض مؤشر إصابة المخاطية في المعدة بنسبة 60 ٪ .
تآزر متعدد الأهداف: من العمل الفردي إلى التنظيم المنهجي
يكمن الاختراق التكنولوجي لأقراص Laxogenin في تأثيره التآزري متعدد الأهداف ، والذي يغطي أربعة أبعاد: تخليق البروتين ، ومكافحة الالتفاف ، والتنظيم الأيضي ، ومزايا السلامة غير الهرمونية .
تخليق البروتين المتسارع
تنشيط مسار MTOR: Laxogenin يعزز التخليق الحيوي الريبوسوم وكفاءة ترجمة البروتين عن طريق تنظيم مستويات الفسفرة mtor . أظهرت تجربة myoblast C2C12 أنه في تركيز على مدار 24 ساعة ، يزداد مع ذلك من خلال تركيز 10-100. الأنسولين (100nm) .
زيادة معدل دمج اليوسين: من خلال تعزيز التعبير عن ناقل اللوسين (LAT1) ، يتم رفع معدل دمج leucine بواسطة 20-30 ٪ ، مما يعزز مباشرة تخليق بروتين العضلات .
التحسين المضاد للالتهابات والانتعاش
تثبيط مسار NF-κB: يمكن أن يمنع laxogenin نشاط كيناز IκB (IKK) ، ويقلل من الإزاحة النووية لـ NF-κB ، وبالتالي يقلل من العوامل الالتهابية مثل MODENT TNF و IL-6. في RAW264 الناجم عن LPS. بتركيز 10μm.
تخفيف الإجهاد المؤكسد: في نموذج الإجهاد التأكسدي الناجم عن H₂O₂ ، قلل Laxogenin مستويات ROS داخل الخلايا بنسبة 50 ٪ وزاد من أنشطة إنزيمات مضادات الأكسدة (SOD ، CAT) بنسبة 30 ٪ .
تنظيم التمثيل الغذائي
انهيار الدهون المحسّن: ينشط الليباز الحساس للهرمونات (HSL) ، ويعزز التحلل المائي من الدهون الثلاثية في الأنسجة الدهنية ، ويطلق الأحماض الدهنية الحرة لتزويد الطاقة .
تنظيم استقلاب الجليكوليبيد: من خلال الارتباط بـ PPARs ، فإنه ينظم التعبير عن الجينات المتعلقة بالتمثيل الغذائي للجليكوليبيد . دراسة 2022 من قبل جمعية السكري الأمريكية (ADA) قد أظهرت أن laxogenin يمكن أن يعزز قدرة ارتفاع الجلوكوز في 3T3- من مسار AMPK وترويج تعبير Transporter glut4 .
مزايا السلامة غير الهرمونية
لا يوجد ارتباط لمستقبلات هرمون: على عكس المنشطات الاصطناعية ، لا يرتبط laxogenin بمستقبلات الأندروجين أو مستقبلات الاستروجين ، وبالتالي تجنب اضطرابات المستوى الهرموني .
دراسة سمية طويلة الأجل: لم يلاحظ أي وظيفة غير طبيعية للكبد أو الكلى أو تلف الجهاز التناسلي في اختبار السمية على المدى الطويل في الفئران (13 أسبوعًا ، 500 ملغ/ كغ/ يوم) .
التوليف الصناعي: من المختبر إلى الإنتاج على نطاق واسع
الاختراق التكنولوجيأقراص Laxogeninينعكس أيضًا في ابتكار عملية التوليف الصناعي:
طريق اصطناعي فعال
تستخدم شركة ChemShuttle Company الديسين كمواد البداية وتحقق إنتاجًا واسع النطاق من خلال خطوات مثل الأكسدة ، وركوب الدراجات ، والهيدروكسيل (مع قدرة إنتاج سنوية يصل إلى مستوى الكيلوغرام) ..
مرونة التعديل الهيكلي
يدعم التعديل الهيكلي للسلسلة الجانبية C -17 ، مثل إدخال مجموعات غير متجانسة محتوية على النيتروجين لتعزيز قوة الربط مع أهداف المناعة . في نقاء HPLC العالي (5 ٪). وزيادة عائد المنتج المستهدف.
تطبيق تكنولوجيا الكيمياء الخضراء
من خلال تحسين ظروف التفاعل (مثل هيدروكسيل درجة الحرارة المنخفضة والهثة الحفاز) وإدخال تقنية توليف التدفق المستمر ، يتم تقصير دورة التوليف إلى 70 ٪ من العملية التقليدية ، بينما يتم التحكم في محتوى الشوائب عند مستوى منخفض للغاية ، وتلبية متطلبات تدقيق الدواء لمواد بدء المخدرات.
آفاق التطبيق السريري: من البحث الأساسي إلى تطوير الأدوية
يوفر الاختراق التكنولوجي لأقراص Laxogenin إمكانية تطبيقها في حقول علاجية متعددة:
علاج الأمراض الأيضية:كسلائف لنظائر ناهض PPAR ، يمكن استخدامه لتطوير الأدوية لعلاج مرض السكري والسمنة .
علاج الورم:يمكن ربط مجموعة هيدروكسيل C -3 بالعقاقير المائية مثل دوكسوروبيسين وباكليتاكسيل من خلال روابط الإستر لتشكيل الجسيمات النانوية ذات النطاقات ، وتحقيق الاستهداف السلبي للأنسجة الورمية (EPR) . 3 . مرتين مقارنة بالدواء الحر في نموذج سرطان الثدي الماوس ، وتمت إطالة نصف العمر المتداولة إلى 48 ساعة.
أمراض المناعة الذاتية:عن طريق تثبيط نضوج الخلايا الجذعية وتقليل إفراز IL -12 ، يتم قمع تمايز الخلايا Th1 . دراسة 2020 من قبل chukai pharmaceelity (ea) {ea) {ea)
الخصائص الدوائية
I . الامتصاص: توازن بين الظهور السريع والتوافر البيولوجي
يتم امتصاص أقراص Laxogenin بسرعة بعد الإدارة عن طريق الفم ، ولكن يتأثر التوافر البيولوجي بشكل كبير بتأثير التمرير الأول . لقد أظهرت التجارب الحيوانية أن التوافر الحيوي عن طريق الفم يتراوح من 2 ٪ إلى 9 ٪ ، ولكن يمكن زيادته إلى 18 {{8} 5 ٪ (4 ٪} LC-MS/MS) . ينبع هذا الاختلاف من الإجراء الواسع لنظام إنزيم السيتوكروم p450 الكبد في التمثيل الغذائي الأول ، مما يؤدي إلى استقلاب بعض الأدوية قبل دخول الدورة الدموية.
الميزات الرئيسية:
وقت الذروة: بعد الإدارة عن طريق الفم من قبل البالغين الأصحاء ، عادةً ما يصل تركيز دواء الدم إلى ذروته (CMAX) في غضون ساعتين إلى 4 ساعات .
Dose-dependent: Within the dose range of 100-400mg, the blood drug concentration increases linearly. However, at high doses (>600mg) ، قد تنخفض نسبة الامتصاص بسبب تشبع الناقلات المعوية .
استراتيجية تعزيز الامتصاص: عندما تؤخذ مع المشروبات التي تحتوي على البروتين أو الكربوهيدرات ، يمكن أن تزيد من التوافر البيولوجي بنسبة 20 ٪ تقريبًا عن طريق تأخير إفراغ المعدة وتعزيز نفاذية الأمعاء .
II . التوزيع: اختراق الأنسجة الواسع وربط البروتين
يتم توزيع laxogenin على نطاق واسع في الجسم ويمكن أن يخترق حاجز الدم في الدماغ ، والحاجز المشيم والأنسجة الدهنية ، والتي ترتبط بوزنها الجزيئي المنخفض (حوالي 430 دا) وذوبان الدهون المعتدل (logp≈2 . 5).
الميزات الرئيسية:
معدل ربط البروتين: 95 ٪ من الدواء يرتبط ببروتينات البلازما بعد الامتصاص ، بشكل أساسي إلى الألبومين (80 ٪) و -1- بروتين سكري (15 ٪) ، وقد يكون تركيز المخدرات الحر أقل من 5 ٪. وارفارين .
توزيع الأنسجة: له تركيز مرتفع نسبيًا في أنسجة الكبد والكلى والعضلات والاداء ، من بينها أن التراكم في أنسجة العضلات يتراوح من 3 إلى 5 مرات في البلازما ، وهو ما يتسق مع تأثيره المستهدف في تعزيز تخليق البروتين.
قدرة عبور الحاجز: أظهرت التجارب الحيوانية أن laxogenin يمكن أن يمر عبر حاجز الدم في الدماغ ، مع تركيزه في السائل النخاعي الذي يصل إلى 10 ٪ إلى 15 ٪ من ذلك في البلازما ، وخاصة زيادة كبيرة خلال الالتهاب السحائي .
III . التمثيل الغذائي: مرونة الأنظمة متعددة الإنزيم والتعديلات الهيكلية
استقلاب laxogenin هو جوهر البحث الدوائي . يتضمن مسار التمثيل الغذائي تفاعلات الأكسدة والاختزال والتحلل ، ويتم تحفيزها بشكل أساسي في الكبد من خلال نظام إنزيم cytochrome p450 (بشكل رئيسي CYP3A4) .
الميزات الرئيسية:
المستقلبات: يتم إنشاء أربعة مستقلبات رئيسية ، بما في ذلك نظيرتي بيريدين واثنين من نظائر حمض الكربوكسيل . من بينها ، تحتفظ نظائر البيريدين بالجزء من النشاط الأصل ، في حين أن نظائر حمض الكربوكسيليك قد انخفضت النشاط ولكن يتم إفرازه بسرعة أكبر .}}
إنزيم التمثيل الغذائي الحث/تثبيط/تثبيط CYP3A4 (مثل Rifampicin) يمكن أن يقلل من AUC من Laxogenin بنسبة 40 ٪ إلى 60 ٪ ، في حين أن مثبطات CYP3A4 (مثل KETOCONAZOL بعناية .
إمكانات التعديل الهيكلي: يمكن تعديل مجموعة هيدروكسيل C -3- من خلال الإستر أو الأثير أو الغليكوزيل لتوليد الأشرطة أو الاستعدادات المستهدفة . على سبيل المثال ، يمكن أن تتجمع المشتقات مع الجولة المتجاورة مع حامض الغلوكورونيك. استهداف خاصية الأنسجة الدهنية .
IV . إفراز: الجهاز الصفراوي - تهيمن عليه البراز بمساعدة الكلى
يفرز الإفراز من laxogenin بشكل أساسي من خلال مسار براشي - برازي ، يستكمله إفراز كلوي ، والذي يرتبط بخصائص قطبية المستقلبات .
الميزات الرئيسية:
إفراز البراز: في غضون 72 ساعة بعد الإدارة ، تفرز ما يقرب من 60 ٪ إلى 70 ٪ من المستقلبات في الأمعاء من خلال الجهاز الصفراوي ، وفي النهاية تم تفرز مع البراز {{3}.
إفراز البول: يتم إفراز 5 ٪ إلى 10 ٪ فقط من الدواء الأصلي و 15 ٪ إلى 20 ٪ من المستقلبات من خلال الترشيح الكبيبي وإفراز أنبوب كلوي . لا تؤثر قيمة الرقم الهيدروجيني للبول على إفرازات ، ولكن الإفراز النيجلي للمرضى الذين يعانون من عدم الكفاءة الكلوية (GFR<30 mL/min) may be prolonged to 24-30 hours.
نصف عمر النصف: يتراوح عمر النصف الطرفي في حالة مستقرة من 12 إلى 15 ساعة ، ويدعم نظام جرعات يتراوح من 1 إلى 2 مرات يوميًا . في عدد السكان المسنين (أكثر من 65 عامًا).
V . تعديل الحرائك الدوائية في مجموعات خاصة
المرضى الذين يعانون من ضعف وظيفة الكبد
بالنسبة للمرضى الذين يعانون من درجة الأطفال بوغ/ ج ، بسبب انخفاض نشاط CYP3A4 ، قد يزداد AUC من laxogenin من خلال2-3 مرات . يوصى به إلى النصف من الجرعة (50-100 mg/ day) ومراقبة وظيفة الكبد .
المرضى الذين يعانون من قصور كلوي
نظرًا لأنه يتم إفرازه بشكل أساسي عبر الجهاز الصفراوي ، فإن المرضى الذين يعانون من قصور كلوي لا يحتاجون إلى ضبط الجرعة . ومع ذلك ، ومع ذلك ، فإن المرضى الذين يعانون من فشل كلوي شديد (GFR<15 mL/min) need to monitor the risk of metabolite accumulation.
الأطفال والمراهقين
تشبه السنوات الدوائية للمراهقين الذين تتراوح أعمارهم بين 12-18} تلك الخاصة بالبالغين . ، ومع ذلك ، بالنسبة للأطفال الذين تقل أعمارهم عن 12 عامًا ، بسبب التطور غير الناضج لـ CYP3A4 ، فإن الجرعة الموصى بها هي نصف ذلك للبالغين (25-50 mg/ day)
الوسم : أقراص Laxogenin ، الموردين ، المصنعين ، المصنع ، الجملة ، شراء ، السعر ، الجزء الأكبر ، للبيع