سورافينيب توسيلات، الصيغة الجزيئية C28H24ClF3N4O6S، CAS 475207-59-1، يظهر عادةً كمسحوق بلوري أبيض أو أبيض تقريبًا. قابل للذوبان في الماء، قابل للذوبان بشكل طفيف في الميثانول والكلوروفورم. في مذيبات محددة، مثل DMSO، يمكن أن يصل إلى ما يصل إلى 200 مجم / مل، وفي الإيثانول، يمكن أن يصل إلى 3 مجم / مل. وهو دواء وصفة طبية مع تأثيرات متعددة مضادة للورم. باعتباره مثبط كيناز متعدد، فإنه قد يتفاعل مع أدوية أخرى. على سبيل المثال، قد يؤثر على استقلاب الأدوية الأخرى عن طريق تثبيط نظام إنزيم CYP. إنه يمارس تأثيرات مضادة للورم عن طريق تثبيط نشاط الكينازات المختلفة المتعلقة بنمو الورم وتولد الأوعية، وتنظيم مسارات إشارات الورم، وتحفيز موت الخلايا المبرمج للخلايا السرطانية، والتأثير على البيئة الدقيقة للورم من خلال آليات مختلفة.
|
|
|
سورافينيب توسيلات، مثبط كيناز متعدد عن طريق الفم، يستخدم بشكل رئيسي لعلاج سرطان الخلايا الكلوية المتقدم، وسرطان الخلايا الكبدية، وسرطان الغدة الدرقية المتمايز المقاوم لليود المشع والأورام الخبيثة الأخرى. آلية عمله الفريدة تجعله أحد الأدوية المهمة في مجال علاج الأورام.
آلية تثبيط الكيناز المتعدد
تكمن آلية عملها الأساسية في قدرتها على تثبيط نشاط مختلف الكينازات المرتبطة بنمو الورم وتولد الأوعية. تلعب هذه الكينازات دورًا حاسمًا في تكاثر الخلايا السرطانية وبقائها وهجرتها وغزوها.
(1) تثبيط الكينازات المرتبطة بتكاثر الخلايا السرطانية:
يمكن لـ Sorafenib أن يثبط أعضاء عائلة كيناز RAF، بما في ذلك CRAF وBRAF، التي تلعب دورًا رئيسيًا في مسار إشارات MAPK وتشارك في تنظيم تكاثر الخلايا السرطانية وتمايزها.
بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن يثبط السرافينيب أيضًا نشاط الكينازات مثل FLT3 وPDGFR - وc-KIT، والتي يتم التعبير عنها بشكل غير طبيعي في العديد من الأورام الدموية والصلبة وترتبط ارتباطًا وثيقًا بنمو وبقاء الخلايا السرطانية.
(2) تثبيط الكينازات ذات الصلة بتكوين الأوعية الدموية:
يمكن أن يمنع Sorafenib تكوين الأوعية الدموية للورم عن طريق تثبيط نشاط كينازات مستقبلات عامل نمو بطانة الأوعية الدموية مثل VEGFR-2 وVEGFR-3. يعد تكوين الأوعية الدموية عملية مهمة لنمو الورم وانتشاره، وبالتالي فإن آلية عمل السرافينيب لها أهمية كبيرة في تثبيط نمو الورم وانتشاره.
تثبيط تكوين الأوعية الدموية للورم
يعد تكوين الأوعية الدموية للورم أحد العوامل الرئيسية في نمو الورم وانتشاره. عن طريق تثبيط نشاط الكينازات المرتبطة بتكوين الأوعية الدموية مثل VEGFR، يمكن منع تكوين الأوعية الدموية الجديدة للورم، وبالتالي تثبيط نمو الورم وانتشاره.
(1) انسداد مسار الأوعية الدموية:
يمكن أن يثبط سورافينيب نشاط الكينازات مثل VEGFR-2 وVEGFR-3، والتي تلعب أدوارًا حاسمة في تكاثر الخلايا البطانية الوعائية وهجرتها وغزوها. من خلال تثبيط نشاط هذه الكينازات، يمكن أن يمنع السرافينيب مسار تكوين الأوعية الدموية للورم، مما يتسبب في فقدان أنسجة الورم لإمدادات الدم وتقلصها تدريجيًا.
(2) تثبيط العوامل الوعائية:
بالإضافة إلى تثبيط نشاط كيناز VEGFR بشكل مباشر، يمكن أن يثبط السرافينيب أيضًا العوامل الأخرى المرتبطة بتكوين الأوعية الدموية، مثل PDGF وTGF - وما إلى ذلك. تلعب هذه العوامل دورًا تنظيميًا مهمًا في عملية تكوين الأوعية الدموية، ويمكن أن يثبط السرافينيب أيضًا تكوين الأوعية الدموية للورم عن طريق تثبيط نشاط هذه العوامل.
تنظيم مسارات إشارات الورم
فهو لا يمنع تكاثر الخلايا السرطانية وتولد الأوعية الدموية فحسب، بل يمكنه أيضًا ممارسة تأثيرات مضادة للورم-من خلال تنظيم مسارات إشارات الورم.
(1) التداخل مع مسار تشوير MAPK:
يمكن أن يمنع Sorafenib نشاط RAF kinase و MEK kinase، وبالتالي يمنع مسار إشارات MAPK. يلعب هذا المسار دورًا حاسمًا في تكاثر الخلايا السرطانية وبقائها وتمايزها، وبالتالي يمكن أن يمنع السورافينيب نمو الخلايا السرطانية وبقائها عن طريق التدخل في هذا المسار.
(2) يؤثر على مسارات الإشارات الأخرى:
بالإضافة إلى مسار إشارات MAPK، يمكن أن يؤثر sorafenib أيضًا على مسارات الإشارات الأخرى المتعلقة بنمو الورم وبقائه، مثل مسار PI3K/Akt/mTOR، ومسار STAT3، وما إلى ذلك.
تلعب هذه المسارات أدوارًا مهمة في تكاثر الخلايا السرطانية وموت الخلايا المبرمج وغزوها، ويمكن أن يمنع السرافينيب نمو الخلايا السرطانية وبقائها على قيد الحياة من خلال التأثير على نشاط هذه المسارات.
تحفيز موت الخلايا المبرمج للخلايا السرطانية
ويمكنه أيضًا إحداث تأثيرات مضادة للورم-عن طريق تحفيز موت الخلايا المبرمج للخلايا السرطانية. موت الخلايا المبرمج هو شكل من أشكال موت الخلايا المبرمج الذي يلعب دورًا مهمًا في الحفاظ على استقرار البيئة الداخلية للجسم. يمكن أن يحفز Sorafenib موت الخلايا المبرمج في الخلايا السرطانية عن طريق التأثير على التعبير عن الجينات المرتبطة بموت الخلايا المبرمج وتنظيم نشاط مسارات إشارات موت الخلايا المبرمج.
(1) يؤثر على التعبير عن الجينات المرتبطة بالاستماتة:
يمكن لـ Sorafenib تنظيم التعبير عن الجينات المرتبطة بموت الخلايا المبرمج (مثل Bax، وBid، وما إلى ذلك)، بينما يقوم بتنظيم التعبير عن الجينات المضادة لموت الخلايا المبرمج (مثل Bcl-2، وBcl XL، وما إلى ذلك). هذا التغيير يجعل الخلايا السرطانية أكثر عرضة لموت الخلايا المبرمج.
(2) تنظيم مسار إشارات موت الخلايا المبرمج:
يمكن لـ Sorafenib أيضًا تنظيم نشاط مسارات إشارات موت الخلايا المبرمج، مثل تقليل إنتاج العوامل المضادة لموت الخلايا المبرمج عن طريق تثبيط نشاط مسار إشارات NF - κ B.
يؤثر على البيئة الدقيقة للورم
(1) تثبيط تكاثر الخلايا الخلالية:
يمكن أن يمنع سورافينيب تكاثر ونشاط الخلايا اللحمية (مثل الخلايا الليفية والخلايا البطانية وما إلى ذلك)، مما يضعف التأثير المعزز للبيئة الدقيقة للورم على الخلايا السرطانية.
(2) تنظيم البيئة المكروية المناعية:
تلعب الخلايا المناعية في البيئة المكروية للورم دورًا مهمًا في نمو الأورام وانتشارها. يمكن أن يؤثر سورافينيب على وظيفة ونشاط الخلايا المناعية، مثل تعزيز الاستجابة المناعية ضد-الورم في الجسم عن طريق تثبيط تكاثر خلايا Treg ووظيفتها.
التفاعلات مع المواد الأخرى
تفاعل المذيبات
سورافينيب توسيلاتلديه قابلية ذوبان جيدة في المذيبات مثل DMSO والإيثانول. قد تتأثر قابلية الذوبان هذه بعوامل مثل قطبية المذيبات والتفاعلات بين الجزيئات.
التفاعلات الدوائية
قد يتفاعل سورافينيب تولوين سلفونات، كمثبط للكيناز المتعدد، مع أدوية أخرى. على سبيل المثال، قد يؤثر على استقلاب الأدوية الأخرى عن طريق تثبيط نظام إنزيم CYP.
عملية التوليف
إنه مثبط متعدد{0}}للكيناز يستخدم لعلاج سرطان الخلايا الكلوية المتقدم وسرطان خلايا الكبد. تتضمن عمليتها الاصطناعية خطوات متعددة. فيما يلي طريق اصطناعي مفصل ومحسّن نسبيًا:
كلورة وتوسط حمض 2-بيريدين الفورميك
باستخدام حمض الفورميك 2-بيريدين كمادة أولية، تحت تأثير كلوريد الثيونيل، يتم أستيل مجموعة الكربوكسيل إلى كلوريد الأسيل، وفي الوقت نفسه، يتم استبدال موضع الفقرة بالكلور لتكوين هيدروكلوريد 4-كلوروبيريدين-2-فورميل كلوريد.
تخليق الوسيط الرئيسي 4-(4-أمينوفينوكسي) -N-ميثيلبيريدين-2-فورماميد
في ظل الظروف القلوية (مثل هيدروكسيد البوتاسيوم)، يخضع 4-كلورو-ن-ميثيلبيريدين-2-فورماميد لتفاعل استبدال محب للنواة مع ملح البوتاسيوم بار-أمينوفينول لتكوين 4-(4-أمينوفينوكسي) -ن-ميثيلبيريدين-2-فورماميد.
توليف قاعدة سورافينيب الحرة
تحضير 4-كلورو-3 -(ثلاثي فلورو ميثيل) فينيل إيزوسيانات
يتفاعل 3-ثلاثي فلورو ميثيل-4-كلوروانيلين مع كواشف الكربونيل (مثل N,N' -كربونيل دييميدازول) لتكوين 4-كلورو-3 -(ثلاثي فلورو ميثيل) فينيل إيزوسيانات.
أثناء تحسين العملية، تم تجنب المواد الوسيطة من الإيزوسيانات غير المستقرة وبدلاً من ذلك تم تصنيعها مباشرة من خلال طريقة الوعاء الواحد-، مما أدى إلى تحسين الإنتاجية والاستقرار.
رد فعل التكثيف
4-(4-أمينوفينوكسي) -N-ميثيلبيريدين-2-فورماميد يتكثف مع 4-كلورو-3 -(ثلاثي فلورو ميثيل) إيزوسيانات فينيل في مذيب (مثل ثنائي كلورو ميثان) لتكوين قاعدة خالية من السورافينيب.
في هذه الخطوة، تم تعزيز الانتقائية وإنتاجية التفاعل من خلال تحسين ظروف التفاعل واختيار المذيبات.
تفاعل تكوين الملح وتنقيته
رد فعل تشكيل الملح
تتفاعل قاعدة سورافينيب الحرة مع حمض التولوين سلفونيك p- في مذيب (مثل الإيثانول اللامائي) لتكوينه.
في هذه الخطوة، من خلال التحكم في درجة حرارة التفاعل وكمية المذيب المستخدم، يتم التأكد من اكتمال تفاعل تكوين الملح.
طهارة
تمت تنقية المنتج بعد تكوين الملح من خلال خطوات مثل إعادة البلورة والترشيح والغسيل والتجفيف للحصول على درجة نقاء عالية.
في تحسين العملية، أدى استخدام المذيبات الخضراء وطرق التنقية الصديقة للبيئة إلى تقليل التلوث البيئي والتكاليف.
تحسين العملية وخصائصها
تحسين العملية
من خلال تحسين ظروف التفاعل (مثل درجة الحرارة، والوقت، واختيار المذيبات، وما إلى ذلك)، تم تحسين العائد ونقاء كل خطوة.
ومن خلال إدخال مفهوم الكيمياء الخضراء واستخدام المذيبات والمواد الحفازة الصديقة للبيئة، تم تقليل استخدام الكواشف الضارة وتوليد النفايات.
تم تصنيع المواد الوسيطة الرئيسية والمنتجات المستهدفة باستخدام طريقة الوعاء الواحد-، مما أدى إلى تبسيط خطوات التشغيل وتحسين كفاءة التركيب.
الخصائص التكنولوجية
إنتاجية عالية: من خلال تحسين ظروف التفاعل وطرق التنقية، يكون إنتاج كل خطوة مرتفعًا نسبيًا، ويمكن أن يصل إجمالي الناتج إلى أكثر من 70%.
نقاء عالي: المنتج ذو درجة نقاء عالية ويلبي متطلبات الاستخدام الطبي.
الصداقة البيئية: إن استخدام المذيبات والمواد الحفازة الصديقة للبيئة يقلل من التلوث البيئي.
جدوى التصنيع: طريق العملية بسيط وواضح، والتشغيل سهل، ومناسب للإنتاج الصناعي.
أمثلة عملية محددة
فيما يلي مثال مبسط لعملية محددة:
تخليق 4-كلورو-N-ميثيلبيريدين-2-فورماميد
أضف كلوريد الثيونيل و2-حمض البيريدينويك إلى دورق جاف ثلاثي الرقاب، ارفع درجة الحرارة وحركه للتفاعل.
قم بإزالة كلوريد الثيونيل الزائد عن طريق التقطير، ثم أضف التولوين للتقطير الفراغي لإزالة كلوريد الثيونيل المتبقي. قم بإذابة المنتج من الخطوة السابقة في رباعي هيدروفيوران، وقم بتبريده، ثم قم بإضافة محلول رباعي هيدروفيوران من الميثيلامين قطرة قطرة. يقلب ويتفاعل في درجة حرارة الغرفة.
تخليق 4-(4-أمينوفينوكسي) -N-ميثيلبيريدين-2-فورماميد
أضف p-أمينوفينول، وهيدروكسيد الصوديوم، وDMF إلى دورق ثلاثي-ويقلب حتى يذوب.
حل المنتج من الخطوة السابقة في DMF، وإضافته قطرة قطرة إلى خليط التفاعل، وزيادة درجة الحرارة لمواصلة التفاعل.
يبرد سائل التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة، ويصب في ماء، ويستخلص مع أسيتات إيثيل، ويغسل، ويجفف.
تخليق قاعدة السرافينيب الحرة
أضف 4-(4-أمينوفينوكسي) -n-ميثيلبيريدين-2-فورماميد،N,N' - كاربونيل دايميدازول ورباعي هيدروفيوران لا مائي إلى دورق ثلاثي الرقاب وحركه للتفاعل. أضف 4-كلورو-3 - (ثلاثي فلورو ميثيل) أنيلين وراجع تحت التحريك للتفاعل. تم تبخير المذيب تحت درجة مخفضة عند الضغط، يتحلل ثنائي إيميدازول الكربونيل الزائد مع الماء، ويتم استخلاصه باستخدام ثنائي كلورو ميثان، ويتم غسله، وتجفيفه، وتبخير المذيب تحت ضغط مخفض للحصول على مادة صلبة بيضاء.
تخليق سورافينيب توسيلات
قم بإضافة قاعدة خالية من السرافينيب وكمية كافية من مذيب الإيثانول اللامائي بدقة إلى دورق تفاعل نظيف ثلاثي-، ثم استمر في التحريك باستمرار عند درجة الحرارة المحيطة حتى تذوب جميع المواد الخام الصلبة بالكامل لتكوين محلول متجانس.
يتم بعد ذلك إدخال مونوهيدرات حمض التولوين سلفونيك p- في النظام المختلط أعلاه، ورفع درجة حرارة النظام بشكل مناسب والحفاظ على ظروف مستقرة لتنفيذ تفاعل الارتجاع الكافي.
التعليمات
يعمل سورافينيب-توسيلات كمثبط-التيروزين كيناز متعدد الأهداف. يمكنه بشكل فعال منع مسارات الإشارات الرئيسية المتعددة داخل الخلايا السرطانية، وكبح تكاثر الخلايا السرطانية غير الطبيعية وتولد الأوعية، والحث بشكل أكبر على موت الخلايا المبرمج للخلايا الآفة، وبالتالي تحقيق تأثيرات علاجية مستقرة مضادة للورم-.
يتم تطبيقه سريريًا بشكل أساسي للعلاج المستهدف لسرطان الكبد المتقدم وسرطان الخلايا الكلوية والأورام الخبيثة الأخرى. كما أنه يستخدم على نطاق واسع في العلاج المساعد والتدخل المرضي التدريجي للأورام الصلبة ذات الصلة، ويحتل مكانة مهمة في خطط العلاج السريرية التي تستهدف الأورام.
يجب أن يتم إغلاق هذه المواد الخام الصيدلانية وتخزينها في بيئة جافة وباردة ومظلمة. يجب أن يتم حفظه بعيدًا عن درجات الحرارة المرتفعة والهواء الرطب وإشعاع الضوء القوي، وذلك لتجنب تغيير الخصائص الكيميائية وضمان نشاطه الطبي المستقر ونقاءه الصيدلاني المؤهل.
بالمقارنة مع القاعدة الخالية من السورافينيب، فإن ملح التوسيلات الخاص به يتمتع بقابلية أفضل للذوبان في الماء وتوافر حيوي أعلى عن طريق الفم. ويتميز بخصائص فيزيائية وكيميائية أكثر استقرارًا، ومعالجة أسهل للتركيبات الصيدلانية، وأكثر قابلية للتحكم في كفاءة امتصاص الجسم الحي للأدوية السريرية.
الوسم : Sorafenib tosylate cas 475207-59-1، الموردين، الشركات المصنعة، مصنع، بالجملة، شراء، السعر، بالجملة، للبيع