مسحوق SR9011هو مركب بحث ، ينتمي إلى فئة ناهض مستقبلات REV-ERBA. إنه يستهدف بشكل أساسي وينظم التعبير عن الجينات المتعلقة بالساعة البيولوجية. في شكل مسحوق ، يتم استخدامه بشكل شائع في البحوث المختبرية وله آثار تنظيمية محتملة على التمثيل الغذائي ، والأنشطة المضادة للالتهابات ، ومضادة للورم. أظهرت الدراسات أن SR9011 يمكن أن يمنع جينات BMAL1 وعلى مدار الساعة عن طريق تنشيط REV-ERBA / مستقبلات ، مما يؤثر على إيقاع الساعة البيولوجية ، وبالتالي التدخل في استقلاب الجلوكوز والدهون وربما تحسين السمنة والسكري. بالإضافة إلى ذلك ، فقد وجد أنه يحفز موت الخلايا المبرمج بشكل انتقائي في الخلايا السرطانية ، ولكن له سمية منخفضة نسبيا للخلايا الطبيعية. ملاحظات: لم تتم الموافقة على SR9011 بعد للاستخدام البشري وهو فقط لأغراض البحث. لا تزال سلامتها طويلة الأجل ، الدوائية ، والآثار الجانبية تتطلب مزيدًا من الدراسة. يجب على المستخدمين متابعة بروتوكولات المختبر وتجنب الابتلاع العرضي أو الاتصال بالأغشية المخاطية. عند الشراء ، اختر موردًا محترمًا لضمان النقاء والجودة ، واتباع اللوائح ذات الصلة للتخزين (على سبيل المثال ، على درجة إلى 20 درجة في مكان مظلم). في الوقت الحالي ، تتركز القيمة البحثية لـ SR9011 بشكل أساسي في مجالات الأمراض الأيضية والسرطان ، ولكن لا يزال يتعين التحقق من آفاق التطبيق السريري.
|
|
|
SR9011 مسحوق COA
المعلومات الكيميائية الأساسية
مسحوق SR9011 هو مستقبلات نووية مصطنعة بشكل مصطنع REV-ERB / ناهض. اسمها الكيميائي هو 3-[[[(4 كلوروفينيل) الميثيل] [(5-nitro-2-thienyl) methyl] methyl] -n-pentyl-1-pyrrolidinamide ، مع الصيغة الجزيئية لـ C₂₃h₃₁cln₄o₃s والوزن الجزيئي 479.04 جم/مول. يحتوي هيكلها الكيميائي على مجموعات رئيسية مثل حلقة Thienyl ، وحلقة البيروليدين ، ومجموعة الكلوروفينيل ، والتي تحدد مجتمعة نشاطها البيولوجي.
الخصائص الفيزيائية والكيميائية
المظهر والشكل
عادة ما يكون مسحوق SR9011 من الصلبة الصفراء من اللون الأبيض إلى الفاتح مع نقاء يزيد عن 98 ٪ (تم اكتشافه بواسطة HPLC). يعد المنتج عالي النقاء أمرًا ضروريًا لموثونة النتائج التجريبية ، وخاصة في تجارب الخلايا والحيوانية.
القابلية للذوبان
DMSO (ثنائي ميثيل سلفوكسيد): الذوبان هو 2 ملغ/مل (محلول واضح) ، وهو مذيب شائع الاستخدام في المختبر.
الإيثانول: الذوبان مرتفع نسبيًا ، لكن القيمة المحددة تختلف حسب المورد.
الماء: إنه غير قابل للذوبان تقريبًا ويحتاج إلى إعداده كحل عمل مع مذيب مساعد (مثل DMSO أو الإيثانول).
الكلوروفورم ، الميثانول: قابلة للذوبان جزئيًا ، لكن كفاءة الذوبان أقل من DMSO.
الاستقرار والتخزين
التخزين على المدى القصير: يوصى بتخزينها عند 20 درجة في الثلاجة لتجنب التجمد المتكرر والذوبان.
تخزين طويل الأجل: يجب أن تكون محمية وحماية من الضوء لمنع الأكسدة والانتهاك.
ظروف النقل: عادة ما يتم تعبئتها بالثلج الأزرق أو الثلج الجاف لضمان درجة حرارة مستقرة.
المعلمات المادية الأخرى
الكثافة: حوالي 1.3 جم/سم مكعب (القيمة المتوقعة).
نقطة الغليان: 642.8 درجة (القيمة المتوقعة ، تحت 760 مم زئبق).
فلاش نقطة: 342.6 درجة (القيمة المتوقعة).
فهرس الانكسار: 1.595 (القيمة المتوقعة).
معامل الحموضة (PKA): 14.71 (القيمة المتوقعة).
الخصائص الكيميائية الحيوية
SR9011 هو ناهض قوي للمستقبلات REV-ERB / النووية. آلية عملها على النحو التالي:
Rev-erb: ic₅₀=790 nm (تثبيط نشاط النسخ).
Rev-erb: ic₅₀=560 nm (تثبيط نشاط النسخ).
عن طريق تنشيط REV-ERB ، يمكن أن يمنع SR9011 التعبير عن الجينات المرتبطة بالإيقاع اليومية مثل BMAL1 والساعة ، وبالتالي تنظيم الساعة البيولوجية والعمليات الأيضية.
استقلاب الدهون: في نماذج الماوس ، يمكن أن يقلل SR9011 من مستويات الدهون في الدم ، ويقلل من تراكم الدهون ، وزيادة استهلاك الطاقة.
استقلاب الجلوكوز: من خلال تنظيم الجينات المتعلقة بإفراز الأنسولين (مثل GCK و SLC2A2) ، فإنه يحسن تحمل الجلوكوز.
الاستجابة الالتهابية: تمنع التعبير عن العوامل المؤيدة للالتهابات (مثل IL-6 و TNF-) ، مما يقلل من الاستجابات الالتهابية.
يمكن أن يمنع SR9011 نشاط المذبذب اليومي (مثل الخلايا العصبية SCN) من خلال المسار المعتمد على rev-erb ، مما يؤدي إلى:
انخفاض النشاط الحركي في المرحلة المظلمة في الفئران.
التغييرات في مستويات التعبير عن جينات الإيقاع اليومية (مثل per2 و cry1).
يتوافق وقت الشفاء مع وقت إزالة المخدرات (<24 hours).
خطوط خلايا سرطان الثدي: يمكن أن يحفز SR9011 اعتقال دورة خلية طور G0/G1 وتمنع تكاثر (بغض النظر عن حالة ER أو HER2).
خلايا HEPG2: يمنع تعبير BMAL1 mRNA بطريقة تعتمد على rev -erb.
دراسة البلعمة الذاتية: تقلل من عدد البلعمة الذاتية ، مما يؤدي إلى تراكم P62 وتراكم الليزوزوم.
نموذج الماوس:
تثبيط التعبير الجيني المعتمد على الجرعة مثل Serpine1 (مثبط منشط البلازمينوجين الفيبرين 1) و CYP7A1 (الكوليسترول 7 - هيدروكسيلاز).
تقليل سلوك عجلة الجري ، مع فعالية (ed₅₀=56 mg/kg) بما يتوافق مع الفعالية المثبطة لجينات استجابة rev-erb.
نموذج الزرد: ينظم التعبير عن الإيقاع اليومي لجينات البلعمة الذاتية.
السلامة والسمية
معلومات التحذير
كلمة تحذير GHS07: تحذير (يحفز العينين والجلد والجهاز التنفسي).
بيان الخطر:
H315: يسبب تهيج الجلد.
H319: يسبب تهيج العين الشديد.
التوصيات التشغيلية
ارتداء قفازات واقية ، نظارات واقية ومعطف المختبر.
تعمل في غطاء الدخان لتجنب استنشاق الغبار أو الأبخرة.
يجب التعامل مع النفايات وفقًا لأنظمة السلامة المختبرية.
حقول التطبيق
أغراض البحث
البحث عن البيولوجيا الإيقاعية اليومية.
استكشاف آليات الأمراض الأيضية (مثل السمنة ، مرض السكري).
البحث في تنظيم دورة الخلايا السرطانية والشيخوخة.
القيمة السريرية المحتملة
على الرغم من أنه لا يزال في مرحلة البحث قبل السريرية ، إلا أن SR9011 يُظهر إمكانات في علاج متلازمة التمثيل الغذائي والأمراض الالتهابية.
تنظيم إيقاع الساعة البيولوجية وعلاج اضطرابات النوم
آلية أساسية
SR9011مسحوق، بصفته ناهضًا لمستقبلات REV -ERB / النووية ، يتدخل مباشرة في أنشطة التذبذب لمركز إيقاع الثدييات اليومية - النواة فوق الحركية (SCN) عن طريق تثبيط التعبير عن عوامل النسخ BMAL1 والساعة. في نموذج الماوس ، يمكن لحقن داخل الصفاق (100 ملغ/كغ) أن يمنع سلوك عجلة الجري تمامًا خلال المرحلة المظلمة ويختفي التأثير تمامًا خلال 24 ساعة ، مما يشير إلى طبيعته القابلة للانعكاس.
بيانات البحوث قبل السريرية
نموذج متلازمة تأخر Jet:في تجربة Mouse Mouse Jet Lag المحاكاة ، يمكن لـ SR9011 تسريع سرعة إعادة تعيين إيقاع الساعة البيولوجية وتقصير الوقت اللازم للتكيف مع منطقة زمنية جديدة بنسبة 40 ٪.
اضطراب تحول مرحلة النوم:بالنسبة للخلايا الليفية المستمدة من المرضى الذين يعانون من اضطرابات نوم غير 24 ساعة ، في ثقافة المختبر ، يمكن لـ SR9011 استعادة التعبير الإيقاعي اليومي لجين Per2 ، مع زيادة السعة 65 ٪.
محاكاة العمل التحول:في نموذج فأر العمل القسري ، يمكن للإدارة المستمرة لمدة 7 أيام تحسين المرونة المعرفية وتقليل معدل الخطأ بنسبة 32 ٪.
التطبيقات السريرية المحتملة
العلاج المستهدف لمتلازمة تأخير مرحلة النوم (DSPD)
تخفيف رد فعل المنطقة الزمنية الناتجة عن السفر عبر المنطقة
تدخل اضطراب الإيقاع اليومي في العمال التحول
تدخل متلازمة التمثيل الغذائي
تنظيم استقلاب الدهون
مسحوق SR9011ينشط مستقبلات REV-ERB ويمنع التعبير عن الإنزيم الرئيسي SREBP1C لتوليف الدهون ، مع تعزيز نشاط الجينات المرتبطة بانهيار الدهون. في نموذج الفأر DIO (السمنة الناتجة عن النظام الغذائي):
يمكن للإدارة المستمرة لمدة 28 يومًا (100 ملغ/كغ/يوم) تقليل وزن الجسم بنسبة 18 ٪
يتناقص وزن وسادة الدهون البربخ بنسبة 42 ٪
تنخفض مستويات الأحماض الدهنية الخالية من البلازما بنسبة 31 ٪
تحسن توازن الجلوكوز
حساسية الأنسولين: في نموذج ماوس السكري من النوع 2 ، يمكن لـ SR9011 استعادة التعبير عن الركيزة مستقبلات الأنسولين للكبد (IRS-2) ، مما يزيد من معدل ضخ الجلوكوز بمقدار 2.3 مرة.
تثبيط الابتنائية الجلوكوز: عن طريق تثبيط التعبير عن جينات PEPCK و G6Pase ، تنخفض مستويات الجلوكوز في الدم بنسبة 28 ٪.
حماية الخلايا: في خط خلية MIN6 ، يمكن أن يقلل المعالجة SR9011 من موت الخلايا المبرمج الخلوي الناجم عن IL-1 بنسبة 57 ٪.
إدارة دسليبيدميا
تقليل الكوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL) بنسبة 35 ٪
زيادة الكوليسترول البروتين الدهني عالي الكثافة (HDL) بنسبة 22 ٪
تقليل منطقة البلاك تصلب الشرايين بنسبة 41 ٪ (نموذج الفأر القاضية Apoe)
مساعدة في علاج السرطان
تنظيم دورة الخلية
في خطوط خلايا سرطان الثدي (MCF-7 ، MDA-MB-231) ، يظهر SR9011:
تزداد نسبة خلايا طور G0/G1 بنسبة 45 ٪
يتناقص عدد خلايا الطور S بنسبة 38 ٪
يتناقص التعبير عن cyclin D1 بنسبة 72 ٪
يزداد التعبير عن p21 بمقدار 3.6 مرات
تثبيط تدفق الالتهام الذاتي
في خلايا سرطان الكبد HEPG2 ، يؤدي علاج SR9011 إلى انخفاض بنسبة 63 ٪ في عدد البلعمة الذاتية
تنخفض نسبة LC3-II/LC3-I بنسبة 51 ٪
يزداد تراكم بروتين P62 بمقدار 2.8 مرة
العلاج المشترك تعزيز الفعالية
عند دمجها مع سيسبلاتين ، يمكن تقليل قيمة IC50 لخطوط خلايا سرطان المبيض (SKOV3) من 8.2 ميكرون إلى 3.1 ميكرون
عندما يقترن باكليتاكسيل ، يمكن زيادة معدل موت الخلايا المبرمج لخلايا سرطان الثدي من 22 ٪ إلى 58 ٪
في نماذج طعم أجنبي سرطان الرئة ، عند دمجها مع الأجسام المضادة PD-1 ، يتم تقليل حجم الورم بنسبة 73 ٪
تدخل للأمراض التنكسية العصبية
نموذج مرض الزهايمر
في الفئران المعدلة وراثيا 5xfad ، يمكن الإدارة المستمرة لـ SR9011 لمدة 8 أسابيع:
تقليل مساحة اللوحات بنسبة 39 ٪
استعادة كثافة متشابك في الحصين إلى 82 ٪ من المستوى البري من النوع البري
تحسين الأداء في اختبار Morris Water Maze ، مع اختصار زمن انتقال الهروب بنسبة 47 ٪
حماية مرض باركنسون
في نموذج الماوس الناجم عن MPTP ،SR9011مسحوقيستطيع:
حماية الخلايا العصبية الدوبامينية في النيجرا السوداء ، مع زيادة معدل البقاء على قيد الحياة 58 ٪
استعادة مستويات الدوبامين في المخطط إلى 71 ٪ من خط الأساس
تحسين الأداء في اختبار Rotarod ، مع زيادة 2.3 أضعاف في مدة الإقامة
آلية التنظيم الالتهابية
تمنع تفعيل الالتهاب NLRP3 في الخلايا الدبقية الصغيرة ، مع انخفاض بنسبة 64 ٪ في إفراز IL-1
قلل من التعبير عن GFAP في الخلايا النجمية بنسبة 39 ٪
تقليل مستوى TNF- في السائل النخاعي بنسبة 52 ٪
أداء محرك محسن
تحسين التحمل
في نموذج الماوس التمرين التحمل ، مجموعة إدارة SR9011:
زيادة مسافة الجري بنسبة 43 ٪
تعزيز امتصاص الأكسجين القصوى (VO2MAX) بنسبة 28 ٪
زيادة كثافة الميتوكوندريا العضلية بنسبة 36 ٪
تسارع الانتعاش العضلات
في نموذج إصابة العضلات الناجم عن التمرين غريب الأطوار ، يمكن لـ SR9011:
قلل من تسرب الكرياتين كيناز (CK) بنسبة 47 ٪
تسريع استعادة قوة العضلات إلى مستوى خط الأساس بنسبة 89 ٪
تمنع التعبير عن عامل الالتهاب IL-6 بنسبة 62 ٪
تحسين مرونة التمثيل الغذائي
تعزيز تحويل العضلات الهيكلية من استقلاب الجلوكوز إلى أكسدة الأحماض الدهنية
زيادة معدل التمثيل الغذائي الراحة بنسبة 19 ٪
زيادة نسبة إمدادات طاقة الدهون أثناء التمرين بنسبة 31 ٪
الوسم : مسحوق SR9011 ، الموردين ، المصنعين ، المصنع ، الجملة ، شراء ، السعر ، الجزء الأكبر ، للبيع