مسحوق التوفاسيتينيب، التي تكون صيغةها الجزيئية C16H20N6O ، الوزن الجزيئي هو 312.38 جم/مول ، CAS 477600 - 75 - 2. إنه من أبيض إلى اللون الأبيض الصلب ، وعادة ما يكون في شكل مسحوق أو بلورة ، وليس له رائحة أو طعم واضح. إنه مركب للدهون يمكن حله في المذيبات العضوية المختلفة ، مثل سلفوكسيد ثنائي ميثيل ، الميثانول ، الإيثانول ، التولوين والأسيتون. إنه جزيء مع مركز كيرال ويوجد كاثنين من الاستريو. دورانها البصري هو -90 درجة (C =1 ، الميثانول) ، الذي ينتمي إلى المادة اليسرى. هو مركب جزيء صغير يدار عن طريق الفم لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي (RA) وأمراض المناعة الذاتية الأخرى مثل التهاب القولون التقرحي والصدفية. إنه مثبط Janus Kinase (JAK) الذي يمنع مسارات الإشارة المتعددة في الخلايا ، مما يقلل من الالتهاب والجهاز المناعي المفرط النشاط.
|
|
|
Tofacitinib ، المعروف أيضًا باسم أقراص التوفاسيتينيب للسيترات أو tofacitinib ، هو مثبط Janus kinase (JAK) عن طريق الفم (JAK) الذي يمارس مضاد - ومسار الإحصائيات الالتهابية والمناعة من خلال تثبيط الممرات الإحصائية المتكشئة.
خلفية العلاج:
التهاب المفاصل الروماتويدي هو مرض مزمن التهابية المناعة الذاتية يتميز بانتشار التهاب الأنسجة الزليلية والتدمير التدريجي للغضروف المفصلي.
يتم التعبير عن مسار إشارات JAK - بشكل كبير في الأنسجة الزليلية لمرضى RA ويلعب دورًا مهمًا في التسبب في RA.
التأثير العلاجي:
يمنع Tofacitinib الفسفرة JAK ، ويمنع الفسفرة STAT ، ويقلل من تخليق السيتوكينات الالتهابية ، ويمنع تخليق وإفراز مختلف السيتوكينات مثل IL - 2 ، IL-6 ، IL-7 ، IL-1 ، IL-21 ، إذا-، إلخ.
تثبيط CD 4+ تكاثر الخلايا وتوظيف الخلايا الالتهابية الأخرى ، وتخفيف الالتهاب الزليلي وتلف المفاصل في مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي ، وتحسين الأعراض السريرية.
البحوث السريرية:
أكدت تجارب سريرية متعددة فعالية وسلامة Tofacitinib في علاج RA.
في تجربة سريرية 6- ، تلقى 610 من مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي الذين لم يستجيبوا جيدًا للعقاقير المضادة للروماتيزم (DMARDS) التوفاسيتينيب (5 ملغ أو 10 ملغ ، عن طريق الفم ، مرتين في اليوم) أو الدواء الوهمي لمدة 3 أشهر متبوعًا بمعالجة التوفاسيتينيب. أظهرت النتائج أنه بعد العلاج مع Tofacitinib ، تحسن تقييم مؤشر استبيان التقييم الصحي (HAQ-DI) بشكل كبير ، وارتفع معدل استجابة ACR20 بشكل كبير ، وتحسنت درجة نشاط المرض بشكل كبير.
في 12 - شهر متعدد المراكز الدولي ، مزدوج عشوائي - ، تم تقسيم تجربة سريرية تسيطر على الدواء الوهمي والتي تشمل 20 مستشفى محليًا ، ما مجموعه 792 مريضا مع متوسطة إلى شديدة من RA الذين لم يستجيبوا بشكل جيد لعلاج DMARDS عشوائيًا إلى ثلاث مجموعات وعطى Tofacitinib 5mg ، 10MG ، و Place ، على التوالي ، على التوالي.
أظهرت النتائج التجريبية ذلكمسحوق التوفاسيتينيبيمكن أن تحسن بشكل كبير من حالة مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي النشطين الذين لديهم استجابة سيئة لعلاج DMARD ، وزيادة معدل استجابة ACR20 ، ومع زيادة الجرعة ، فإن وقت زيادة معدل الاستجابة ACR70 هو متقدم.
خطة الدواء:
عادة ما تكون الجرعة الموصى بها للبالغين 5 ملليغرام مرتين في اليوم. اعتمادًا على استجابة الحالة والتسامح ، يمكن في بعض الأحيان تعديل الجرعة.
يمكن أخذ التوفاسيتينيب قبل أو بعد الوجبات ولا يتأثر بشكل كبير بالطعام.
التهاب المفاصل الصدفي (PSA)
خلفية العلاج:
التهاب المفاصل الصدفي هو مرض التهاب مزمن بوساطة اختلال المناعة في خلفية وراثية متعددة الجينات ، ويتميز بتسلل الخلايا الالتهابية مثل الخلايا التائية ، والخلايا الجذعية ، والبلاعم ، والخلايا القاتلة الطبيعية ، والعدلات.
يتم التعبير عن Pro - الالتهابية السيتوكين IL-15 في المناطق المتأثرة من جلد الصدفية ويمكن أن يحفز إنتاج الخلايا الكيراتينية المضادة للموت الخلايا المبرمج.
التأثير العلاجي:
يمكن أن يمنع Tofacitinib ، كمثبط JAK ، إنتاج مختلف السيتوكينات بما في ذلك IL - عن طريق منع مسار إشارات Jak-Stat ، ولعب دورًا مهمًا في تخفيف الصدفية.
البحوث السريرية:
حاليًا ، نجحت اثنتان من أصل خمسة من التجارب السريرية في المرحلة الثالثة من التوفاسيتينيب في المرضى البالغين الذين يعانون من الصدفية الشديدة في البلاك المزمن. بالمقارنة مع المجموعة الضابطة ، فإن نسبة المرضى في مجموعة Tofacitinib الذين حققوا انخفاضًا بنسبة 75 ٪ في منطقة الصدفية ومؤشر شدة (PASI) واستجابة "تم تطهيرها" أو "تم مسحها" تقريبًا إلى مؤشر التقييم العالمي الطبيب (PGA) ، مما يشير إلى أن التوفاسيتين قد أوضح بشكل كبير حالة Psoriasis.
خطة الدواء:
الجرعة الموصى بها لالتهاب المفاصل الروماتويدي هي نفسها ، والتي هي 5 ملليغرام مرتين في اليوم.
التهاب القولون التقرحي (UC)
خلفية العلاج:
التهاب القولون التقرحي هو مرض مزمن غير - مرض التهابية محددة يؤثر على الأمعاء ، ولم يكن التسبب في مرضه مفهوماً تمامًا. حاليًا ، يُعتقد أنه مرتبط بعوامل متعددة مثل علم الوراثة والبيئة والتهابات الميكروبات والمناعة ، من بينها آليات المناعة تلعب دورًا مهمًا في التسبب في UC.
التأثير العلاجي:
أظهرت نتائج بحث متعددة أن مسارات إشارات JAK1 و JAK3 و Jak - تلعب أدوارًا مهمة في حدوث وتطوير UC. Tofacitinib يقلل من الالتهاب المعوي ، ويخفف من أعراض مثل الإسهال ، وآلام البطن ، ونزيف المستقيم عن طريق تثبيط هذه المسارات.
البحوث السريرية:
في تجربة سريرية لمدة 8- في الأسبوع الثاني ، تم علاج المرضى الذين يعانون من UC معتدلة إلى شديدة مع Tofacitinib ، وأظهرت مجموعة العلاج استجابة سريرية أفضل ، مغفرة سريرية ، وإصلاح المخاطية المعوية من المجموعة الضابطة. تم تخفيض تركيزات البروتين C-Reactive (CRP) وكالبروتيكتين البرازي بشكل كبير مقارنة بالمجموعة الضابطة.
خطة الدواء:
قد تكون الجرعة الأولية 10 ملليغرام مرتين يوميًا لمدة 8 أسابيع ، ويمكن تعديلها إلى 5 ملليغرام مرتين يوميًا كعلاج صيانة بناءً على استجابة العلاج.
أمراض أخرى
مرض كرون (CD):
تم استخدام Tofacitinib أيضًا في التجارب السريرية لعلاج مرض كرون وأظهر بعض الفعالية. يمكن أن يخفف من أعراض المرض ويحسن نوعية حياة المرضى عن طريق تثبيط ردود الفعل الالتهابية.
في تجربة سريرية لمدة 4 أسابيع من المرحلة الثانية ، تم علاج المرضى الذين يعانون من أقراص مضغوطة معتدلة إلى شديدة مع Tofacitinib ، ومقارنة مع المجموعة الضابطة ، تم تقليل تركيزات CRP وكالبروتيكتين البراز في مجموعة علاج Tofacitinib بشكل كبير.
ثعلبة Areata:
أظهرت بعض الدراسات السريرية الصغيرة - أن tofacitinib قد يكون له فعالية معينة في علاج areata الثعلبة. يمكن أن يعزز تجديد الشعر وتحسين أعراض مرضى Areata ثعلبة.
قد تكون آلية عمل التوفاسيتينيب في علاج الثعلبة AREATA مرتبطة بتثبيطها لمسار إشارات JAK. يلعب مسار إشارات JAK أيضًا دورًا في نمو الشعر وتطوره.
عن طريق تثبيط جاك كيناز ، قد ينظم التوفاسيتينيب نمو وتمايز خلايا بصيلات الشعر ، مما يعزز تجديد الشعر.
التهاب الفقار في Ankylosing (AS):
Tofacitinib مناسب للمرضى البالغين الذين يعانون من التهاب الفقار النشط النشط ، وخاصة أولئك الذين لا يستجيبون بشكل جيد للعلاج الكافي مع الأدوية المضادة للالتهاب غير الستيرويدية -.
أظهرت الأبحاث أن درجات نشاط التصوير بالرنين المغناطيسي يمكن أن تقلل بشكل كبير من التهاب العمود الفقري (مثل التهاب الجسم الفقري والعناصر الجانبية الخلفية). لاحظت دراسة سريرية صغيرة- أنه بعد 12 أسبوعًا من العلاج ، يمكن تحسين درجة الالتهاب في المفصل العجزي الحرقفي بشكل فعال (تم تقييمها بواسطة درجة SPARCC).
ومع ذلك ، في الوقت الحاضر ، لم تتم الموافقة على المؤشر رسميًا من قبل السلطات التنظيمية للمخدرات في البر الرئيسي الصيني ، ويجب تقييم التطبيق المحدد من قبل الأطباء وفقًا لوضع المريض.
مسحوق التوفاسيتينيب، والمعروف أيضًا باسم CP-690،550 ، هو مثبط JAK صغير عن طريق الفم ، ويشار إلى علاج التهاب المفاصل الروماتويدي وأمراض المناعة الذاتية الأخرى. سيتم تقديم الطرق الاصطناعية المختلفة من Tofacitinib بالتفصيل أدناه.
الطريقة الاصطناعية الأولى: توليف Favipiravir:
تستخدم الطريقة الاصطناعية الأولى لـ Tofacitinib favipiravir كمواد خام ، والتي يتم تحويلها إلى مركب Tofacitinib المستهدف من خلال رد فعل خطوة multi -. الخطوات الرئيسية هي كما يلي:
1. أولاً ، يتم تفاعل favipiravir مع tert - butyl chloroformate لإنشاء favipiravir tert - butyl carbamate.
2. يتم تقليل المنتج أعلاه إلى الكحول المقابل ، ويتم حمايته بشكل أكبر لتوليد الأسيتاميد terpyrizin-4-yl.
3. باستخدام النحاس كحافز ، يتم استبدال ذرة النيتروجين للمنتج أعلاه مع البرومواسيتون لتشكيل 3 - (2-chloroacetyl) -1- (terpyrazin-4-yl) -4- (6- bromo-1h-benzimidazol-5-yl) piperidine.
4. من خلال التخفيض ، و deprotection وردود الفعل الأخرى ، يتم إعداد التوفاسيتينيب أخيرًا.
العائد الكلي لهذه الطريقة الاصطناعية أقل قليلاً ، ويحتاج إلى استخدام المذيبات العضوية الأقل صديقة للبيئة ، لذلك لم يعد موصى به.
الطريقة الاصطناعية الثانية: تخليق أمين الابتدائي:
في تخليق الأمين الأولية ، يتم تصنيع 3- (الأمين الأساسي) -1- (البنزيميدازول -5-ييل) -4- (الكلورو) بيبيريدين من خلال تفاعل الأمونيا الأولية والبيريدين البنزيميدازول-5-أيودات. بعد ذلك ، يتم تسخين المركب عن طريق التسخين لإنشاء المنتج المستهدف Tofacitinib.
الطريقة الاصطناعية الثالثة: توليف طريقة مركب الايبوكسي:
في تخليق مركبات الايبوكسي التي يسهل إدراكها في الإنتاج الكبير - ، يتم استخدام الميثيل isothiocyanate لأول مرة لتحويل البنزيميدازول - 5-carbaldehyde إلى مركب isothiocyanate المقابل. بعد ذلك ، يتم إيبوكسيد المنتج مع 3-chloro-1- (benzimidazol-5-yl) -4- (trimethylsilyloxy) piperidine ، ثم إزالة الميثيل ، deprotected ، فتح حلقة الايبوكسيامين وغيرها من خطوات التفاعل في النهاية tofacitinib.
الطريقة الاصطناعية الرابعة: تخليق اقتران اختزال:
تشمل تخليق الاقتران الاختزالي بشكل أساسي جزأين ، وهما اقتران البتولا واقتران ستيلم. خطوات محددة هي كما يلي:
1. أولاً ، قم بتحويل Benzimidazole - 5-carboxylic acid إلى benzimidazole-5-ol باستخدام الكواشف مثل الرمال الفينول/الصوديوم (NAH) أو البروموبنزين/isopropylithium (I-buli).
2. رد فعل اقتران البتولا للمنتج أعلاه مع الكلورو أسيتون لتشكيل 3- (البنزيميدازول-5-ييل) -1،3 بروبانديول.
3. باستخدام PDCL2 ، ثلاثي فينيل فسفن وغيرها من الكواشف ، قم بتنفيذ تفاعل اقتران Stille بين المنتج أعلاه ومركب عطري آخر (مثل 2،6-dichlorobenzaldehyde) للحصول على مركب السلائف من التوفاسيتينيب.
4. بعد التخفيض ، وتراجع خطوات التفاعل الأخرى ، تم إعداد Tofacitinib أخيرًا.
تم التحقق من الطرق الأربع المذكورة أعلاه ، من بينها طريقة الأمين الأولية وطريقة مركب الايبوكسي وطريقة الاقتران الاختزالي ناضجة نسبيًا وسهلة لتحقيق الإنتاج الكبير - ، وهي الطرق الرئيسية للتوفاتينيب الصناعية الحالية من التوفاسيتينيب.
|
صيغة كيميائية |
C16H20N6O |
|
كتلة دقيقة |
312 |
|
الوزن الجزيئي |
312 |
|
m/z |
312 (100.0%), 313 (17.3%), 313 (2.2%), 314 (1.4%) |
|
تحليل عنصري |
C, 61.52; H, 6.45; N, 26.90; O, 5.12 |
الاسم الكيميائي لـ Tofacitinib هو (3r ، 4r) - 4-methyl-3- (methyl (7H-pyrrolo [2،3-d] pyrimidin-4-yl) amino) piperidine-1-carboxylate ، الصيغة الجزيئية هي c16h20n6o ، molecular is is 312.38 g/mol. هذا يعني أن Tofacitinib يتكون من 16 ذرات الكربون ، و 20 ذرات هيدروجين ، و 6 ذرات النيتروجين وذرة الأكسجين 1.
يظهر التركيب الجزيئي للتوفاتينيب في الشكل أدناه:
يمكن أن نرى من الهيكل أن Tofacitinib يتكون من وحدتين هيكليتين رئيسيتين: حلقة الكاربازول وخاتم البيرولوبيريميدين. يتم إرفاق مجموعة الميثيلامينو ومجموعة الكربوكسيل بحلقة الكاربازول ، والتي يمكن أن تتفاعل مع مركبات أخرى من خلال شحنة حمض الكربوكسيل. يتم توصيل حلقة الميثيل البورين ومجموعة تريميثيل بروبيلينو بحلقة بيرولوبيرميدين ، والتي يمكن دمجها مع بروابط أخرى. تشكل مجموعة الميثيلامينو بين الكاربازول والبيرولوبيريميدين الهيكل الأساسي لـمسحوق التوفاسيتينيب.
Tofacitinib هو مثبط JAK صغير عن طريق الفم في علاج مختلف أمراض المناعة الذاتية. سوف تفصل هذه المقالة عن تاريخ اكتشاف Tofacitinib.
1. مسار الإشارة Jaks و Jak:
قبل الخوض في عملية اكتشاف Tofacitinib ، نحتاج إلى فهم مسار إشارات Jaks و Jak.
JAKS (Janus kinases) هي فئة من بروتينات الإشارة التي تلعب أدوارًا رئيسية في موت الخلايا المبرمج والنمو والتمايز. أنها تعزز انتقال إشارات الخلايا عن طريق الارتباط بمستقبلات غشاء الخلية المحددة. على وجه التحديد ، تنظم JAKS أهدافًا محددة لأسفل ، مثل الإحصائيات (محولات الإشارة ومنشطات النسخ) ، من خلال نشاط كيناز التيروزين ، وبالتالي التأثير على التعبير الجيني ووظيفة الخلية.
يؤثر مسار إشارة JAK على صحة الإنسان وحالات المرض. في ظل الظروف العادية ، فإنها توفر حماية مناعية وتعزيز تكاثر الخلايا وتمايزها. ومع ذلك ، في بعض الأمراض ، يتم تنشيط JAKS وعوامل مستقبلاتها المقابلة بشكل غير طبيعي ، مما يؤدي إلى تفاعلات سلبية مثل أمراض المناعة الذاتية والسرطان والاستجابات الالتهابية.
لذلك ، أصبحت مثبطات JAKS نقطة ساخنة للبحث. يمكنهم التحكم في استجابة المناعة الذاتية وتطور المرض عن طريق التدخل في مسار إشارات JAK ، وتقليل الآثار الجانبية السامة والحصول على تأثير علاجي أفضل.
2. عملية اكتشاف Tofacitinib:
تم اكتشاف Tofacitinib في الأصل من قبل الباحثين في Pfizer. ركزوا في البداية على JAK3 ومسار الإشارة الخاص به لأن JAK3 ، كمنظم للمناعة الخلوية ، يلعب دورًا رئيسيًا في تكاثر الخلايا التائية والخلايا B والخلايا B وخلايا NK.
في عام 2006 ، بدأ الباحثون في فايزر الفحص الدوائي لبعض مثبطات JAK3 الانتقائية ، وأخيراً حددوا التوفاسيتينيب كدواء مرشح لمثبطات JAK3. ومع ذلك ، أظهرت النتائج اللاحقة أن Tofacitinib يمكن أن يؤثر على مسارات إشارات JAK1 و JAK2 بالإضافة إلى تثبيط JAK3.
في عام 2012 ، وافقت إدارة الأغذية والعقاقير على التوفاسيتينيب كعقار عن طريق الفم لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي. منذ ذلك الحين ، تمت دراسة Tofacitinib بشكل إضافي ووجد أنه يحتوي أيضًا على تأثيرات علاجية جيدة في أمراض المناعة الذاتية الأخرى.
3. الخصائص الدوائية للتوفاتينيب:
مسحوق التوفاسيتينيبله خصائص دوائية متعددة وهو مثبط JAK الجزيء الصغير الذي يدار عن طريق الفم.
أولاً ، Tofacitinib انتقائي: إنه يمنع في المقام الأول JAK1 و JAK3 ، وهو أقل انتقائية لـ JAK2. يمكن أن تقلل هذه الانتقائية من الآثار الجانبية السامة غير المرغوب فيها التي تتداخل مع مسارات JAK2 مثل الصفائح الدموية والكريات الحمر.
ثانياً ، يمكن أخذ التوفاسيتينيب عن طريق الفم: Tofacitinib هو مركب جزيء صغير عن طريق الفم يسهل استخدامه واتخاذه. إنه قابل للذوبان ويحتوي على توافر حيوي جيد ، ويمكن امتصاصه بسرعة وتشكيل مستقلبات نشطة في الجسم.
ثالثًا ، لدى Tofacitinib مجموعة واسعة من المؤشرات: لقد ثبت أن Tofacitinib له تأثيرات علاجية جيدة في مجموعة متنوعة من أمراض المناعة الذاتية مثل التهاب المفاصل الروماتويدي ، والصدفية ، والتهاب القولون التقرحي ، والتهاب المفاصل الأحداث. يمكن أن يؤثر على استجابة الجهاز المناعي ويقلل من أعراض الأمراض المقابلة عن طريق التحكم في مسار إشارة JAK.
الوسم : مسحوق Tofacitinib CAS 477600-75-2 ، الموردين ، المصنعين ، المصنع ، الجملة ، شراء ، السعر ، الجزء الأكبر ، للبيع