واحدة من الشركات المصنعة والموردة الأكثر خبرة لـ filgotinib cas 1206161-97-8 في الصين. مرحبًا بكم في filgotinib cas 1206161-97-8 بالجملة عالي الجودة للبيع هنا من مصنعنا. تتوفر خدمة جيدة وسعر معقول.
فيلجوتينيب، الصيغة الجزيئية هي C21H23N6O3S، CAS 1206161-97-8، والوزن الجزيئي هو 441.52 جم / مول. إنه مسحوق صلب أبيض، عديم الرائحة. قابل للذوبان في DMSO في درجة حرارة الغرفة، قابل للذوبان بشكل طفيف في الإيثانول، غير قابل للذوبان في الماء. يتمتع بثبات حراري جيد ويمكن تخزينه لفترة طويلة في ظل ظروف مستقرة. وهو يجند محايد ولا يمكنه المشاركة بشكل مباشر في تفاعلات الأكسدة والاختزال. ومع ذلك، عندما يتم تعقيده مع أيونات المعادن الأخرى، يمكن عرض خصائص الأكسدة والاختزال. في التجارب السريرية، ثبت أنه آمن نسبيًا عند تناول الجرعات العلاجية، ولكن في التجارب على الحيوانات، قد تسبب المنتجات ذات الجرعات العالية تسمم الكبد وسمية الإنجاب. وهو مركب جزيء صغير يستخدم لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي وأمراض المناعة الذاتية الأخرى عن طريق الفم. ومع ذلك، فإن المواد الكيميائية الأولية التي تنتجها شركة Shaanxi Achieve chem-tech Co.,Ltd تستخدم فقط في المختبرات.
|
|
|
|
الصيغة الكيميائية |
C21H23N5O3S |
|
الكتلة الدقيقة |
425 |
|
الوزن الجزيئي |
426 |
|
m/z |
425 (100.0%), 426 (22.7%), 427 (4.5%), 427 (2.5%), 426 (1.8%), 428 (1.0%) |
|
التحليل العنصري |
C, 59.28; H, 5.45; N, 16.46; O, 11.28; S, 7.53 |
التركيب الجزيئي له هو كما يلي:
حيث تتكون الحلقة المركزية من مشتق كربازول ومشتق بيرولوبيريميدين، ويرتبط الاثنان من خلال مجموعة الميثيل. توجد ذرة أكسجين البيريدوكسون ومجموعة ألكيل أمينو ومجموعة أكريلاميد في الدورة غير المتجانسة. يقدم الجزيء بأكمله شكلًا حلزونيًا ملتويًا، مما يمكّن المنتج من الحصول على انتقائية عالية وألفة لمسار إشارات JAK1.
وهو مركب جزيئي صغير مستقر كيميائياً وغير عرضة لتفاعلات التحلل في الظروف العادية. ومع ذلك، نظرًا لأنه مركب محب للكهرباء، فقد تحدث تفاعلات إضافة أو تفاعلات استبدال محبة للنواة في الماء.
بالإضافة إلى ذلك، قد يشارك أيضًا في تفاعل التحلل المائي للأميد، الذي يتحلل مجموعة الأكريلاميد إلى مركبات الأكرولين والأمينية. يمكن أن يحدث تفاعل التحلل المائي هذا في الجسم الحي أو في عملية التمثيل الغذائي في المختبر، وقد يؤثر على النشاط الدوائي وحركية التمثيل الغذائي للمنتج.
بشكل عام، كدواء عن طريق الفم، يجب امتصاصه في الجهاز الهضمي ودخول الدورة الدموية لممارسة التأثيرات الدوائية. ولذلك، فإن خصائص تفاعله لها تأثير معين على امتصاص الدواء، والتمثيل الغذائي والديناميكا الدوائية، والتي يجب أخذها في الاعتبار في عملية تصميم الدواء وإعداده.
فيلجوتينيبهو مركب جزيء صغير يتم تناوله عن طريق الفم لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي وأمراض المناعة الذاتية الأخرى. وهو مثبط يانوس كيناز (JAK) الذي يمنع مسارات الإشارات المتعددة في الخلايا، مما يقلل الالتهاب وفرط نشاط الجهاز المناعي. سيتم وصف جميع استخدامات المنتج في المجالين السريري وما قبل السريري-بالتفصيل.
1. علاج التهاب المفاصل الروماتويدي :
التهاب المفاصل الروماتويدي هو أحد أمراض المناعة الذاتية الشائعة حيث غالبًا ما يعاني المرضى من أعراض مثل تورم المفاصل والألم. وهو مثبط انتقائي لـ JAK1 يمكنه تخفيف أعراض التهاب المفاصل الروماتويدي عن طريق تعديل استجابة الجهاز المناعي. أثبت عدد من التجارب السريرية أنه يمكن أن يحسن بشكل كبير الأعراض مثل وظيفة المفاصل والألم والتورم لدى المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الروماتويدي.
2. علاج مرض التهاب الأمعاء :
مرض التهاب الأمعاء، بما في ذلك مرض كرون والتهاب القولون التقرحي، هو التهاب معوي مزمن لا رجعة فيه. يمكن أن يقلل من الاستجابة الالتهابية المعوية عن طريق تثبيط مسار إشارات JAK1، ومن المتوقع أن يصبح دواءً جديدًا لعلاج مرض التهاب الأمعاء. تظهر نتائج التجارب السريرية الأولية أن له فعالية جيدة في علاج مرض التهاب الأمعاء.
3. علاج الصدفية :
الصدفية هي مرض جلدي مناعي ذاتي شائع يتميز بوجود لويحات وحمامي وتقشير في الجلد. يمكن أن يساعد في تنظيم نشاط الجهاز المناعي وتقليل أعراض مرضى الصدفية عن طريق تثبيط مسار إشارات JAK1. تعمل المرحلة الثانية من التجارب السريرية الجارية على تقييم سلامة وفعالية المنتج في علاج الصدفية.
4. علاج الذئبة الحمامية الجهازية :
الذئبة الحمامية الجهازية هي مرض مناعي ذاتي مجهول السبب يسبب أعراضًا مثل آلام العضلات والتعب والحمى. يمكن أن يقلل من الاستجابة الالتهابية ونشاط الجهاز المناعي لدى المرضى الذين يعانون من الذئبة الحمامية الجهازية عن طريق تثبيط مسار إشارات JAK1، وبالتالي تقليل أعراض المرضى. ويخضع حاليًا لتجربة سريرية لتقييم سلامته وفعاليته في علاج الذئبة الحمامية الجهازية.
5. علاج مرض جفاف العين :
مرض جفاف العين هو مرض العين الشائع. سوف يشعر المرضى بجفاف العين، واللسع، وتعب العين وأعراض أخرى. قد يقلل من الأعراض لدى المرضى الذين يعانون من مرض جفاف العين عن طريق قمع الاستجابة الالتهابية في الجهاز المناعي. تظهر دراسة ما قبل السريرية الجارية أن لديها إمكانات جيدة لعلاج مرض جفاف العين.
إجمالي،فيلجوتينيبهو دواء علاجي واسع النطاق يمكنه تخفيف الأعراض المرتبطة بأمراض المناعة الذاتية المختلفة عن طريق تعديل نشاط الجهاز المناعي. وفي المستقبل، ومع صدور المزيد من نتائج التجارب السريرية، من المتوقع أن يصبح دواءً جديدًا لعلاج أمراض المناعة الذاتية المختلفة.
6. المؤشرات الأساسية وآلية العمل
1. التهاب المفاصل الروماتويدي (RA)
آلية العمل: يستهدف Fego tinib، كمثبط انتقائي لـ JAK1، نقل الإشارة للسيتوكينات الالتهابية المؤيدة- مثل IL-6 وTNF - . عن طريق تثبيط مسار JAK1-STAT3، وتقليل مستويات العوامل الالتهابية في التهاب الغشاء الزليلي، وإبطاء عملية تدمير المفاصل.
التجارب السريرية:
سلسلة دراسات DARWIN: أظهرت التجارب السريرية للمرحلة الثالثة (DARWIN 1/2/3) أنه عند جرعة 200 ملجم QD، وصل معدل استجابة ACR20 (تحسن بنسبة 20% في أعراض المفاصل) إلى 76% -80%، وهو أفضل بكثير من مجموعة الدواء الوهمي (43% -50%).
فعالية طويلة المدى: أظهرت الدراسة الموسعة ذات التسمية المفتوحة (GLADIUS) أن العلاج المستمر لمدة 4 سنوات قلل من خطر تطور تصوير المفاصل (مثل تآكل العظام) بنسبة 46% وحقق معدل هدأة مستدامًا قدره 60%.
المزايا السريرية: بالمقارنة مع الأدوية المضادة للروماتيزم المعدلة للمرض الاصطناعية التقليدية مثل الميثوتريكسات، فإن فيجولوتينيب له بداية أسرع للعمل (يحسن الألم خلال أسبوعين) ولا يزال فعالاً في مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي المقاومين (أولئك الذين لديهم استجابة ضعيفة للمستحضرات البيولوجية).
2. التهاب القولون التقرحي
الحالة العلاجية: أول مثبط JAK عن طريق الفم معتمد لعلاج التهاب القولون التقرحي المعتدل إلى الشديد، مما يسد فجوة العلاج للمرضى الذين يعانون من استجابة غير كافية للمستحضرات البيولوجية مثل الأجسام المضادة وحيدة النسيلة TNF.
التجربة الرئيسية:
دراسة الانتقاء: تم تسجيل ما مجموعه 2040 مريضًا، وكان معدل الشفاء السريري (درجة مايو أقل من أو يساوي 2) في مجموعة 200 ملغ من العلاج QD بعد 10 أسابيع من العلاج التعريفي 26.1%، بينما كان معدل الشفاء بعد 58 أسبوعًا من العلاج المداومة 37.2%.
تحسين الجرعة: بالنسبة للأفراد الذين يقل وزنهم عن 50 كجم أو الذين يعانون من ضعف معتدل في وظائف الكبد والكلى، يجب تقليل الجرعة إلى 100 ملغم QD لتحقيق التوازن بين الفعالية والسلامة.
الخصائص الوظيفية: عن طريق تثبيط مسار JAK1-STAT1/3، وتقليل السيتوكينات مثل IFN - وIL-17، وتحسين شفاء الغشاء المخاطي المعوي، وتقليل النزيف والإسهال.
من خلال اعتماد -مفاصل متكاملة عالية الأداء، يمكن لسلسلة CRA زيادة الإيقاع بنسبة 25%، ويمكن أن تصل الإنتاجية إلى ذروة جديدة؛ وتمت ترقية خوارزمية منع الاهتزاز لتحقيق تأثير جيد ضد-الاهتزاز؛ ويتم دعم خوارزمية تعويض DH ذات المعلمة - الكاملة وخوارزمية TrueMotion، وتبلغ دقة تحديد الموضع المطلقة 0.2 ~ 0.4 مم تحت تغيير حركة الموقف، وتكون الحركة المنحنية دقيقة ومستقرة.
3. التهاب المفاصل الصدفي (PSA)
الأدلة السريرية:
دراسة MANTA RAy: أدى العلاج بجرعة 200 ملجم QD لمدة 13 أسبوعًا إلى معدل استجابة قدره 48% لأعراض الجلد (انخفاض درجة PASI أكبر من أو يساوي 50%) و56% لأعراض المفاصل (ACR20).
آلية العمل: تثبيط مسار JAK1-STAT1/3، وتقليل السيتوكينات مثل IL-17 وIL-23، وتحسين آفات البلاك والتهاب المرفقات.
المزايا السريرية: بالنسبة لمرضى التهاب المفاصل الروماتويدي الذين لديهم استجابة غير كافية للميثوتريكسات، فإن الجمع بين العلاج غير الجيفيتينيب والعلاج الموضعي يمكن أن يحسن نوعية حياتهم بشكل كبير.
فيلجوتينيبهو مركب جزيء صغير يتم تناوله عن طريق الفم لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي وأمراض المناعة الذاتية الأخرى. سيتم وصف جميع الطرق الاصطناعية للمنتج.
يبدأ تركيبه بأمينة 5-فلورو-2-ميثيلانيلين. أولاً، تفاعل 5-فلورو-2-ميثيلانيلين مع ثنائي كبريتات أيزوبروبيل الصوديوم لتوليد وسيط الأميد المقابل. بعد ذلك، تحت تأثير كربونات الصوديوم والميثانول، تم تحلل وسيط الأميد ليعطي 5-فلورو-2-ميثيلانيلين.
بعد ذلك، ضع 5-فلورو-2-ميثيلانيلين ورابطة الدول المستقلة - وترانس أكريلونيتريل مع N، N- ثنائي ميثيل فورماميد (DMF) وثلاثي إيثيل أمين في دورق التفاعل على التوالي، واستخدم DCC (كيمياء كلوريد الكربوكسيل) أو DIC (N، N'-dicyclohexylcarbamic anhydride) كمنشطات. بعد التفاعل، تم الحصول على trans وcis-2-[(5-fluoro-2-methylphenyl)amino]-3-pyrrolidine-1-carbonitrile كأيزومرين مراوانيين. يُسمى رد الفعل المرحلي هذا أيضًا بتفاعل أوجي.
في الخطوة التالية، تتم أكسدة التتراسيكلين الميثيل في الأيزومر المتحول بشكل انتقائي باستخدام محفز انتقائي في وجود حمض الفورميك وجلايكول الإيثيلين لتكوين بديل -CHO. وبعد التحسين الدقيق، تم الحصول على منتج عالي الإنتاجية.
بعد ذلك، تم خلط الأيزومر المتحول -2-[(5-fluoro-2-methylphenyl)amino]-3-(4-methoxymethylphenylthio)-pyrrolidin-1-ol مع N- Chlorobutyldimethylcarbamate (CBDA) لجسر التدوير. تم تنفيذ ظروف التفاعل عند درجة حرارة منخفضة -78 درجة تحت جو من النيتروجين. المنتج النهائي هو.
يوجد أعلاه وصف تفصيلي لجميع الطرق الاصطناعية للمنتج. تم تطوير هذه الأساليب وتحسينها في عمليات معملية معقدة -تستغرق وقتًا طويلاً لزيادة الإنتاجية ونقاء المنتج وضمان تلبية جودة المنتج لمعايير صناعة المستحضرات الصيدلانية.
التوجهات والتحديات المستقبلية
● الطب الشخصي
مع استمرار تطور فهمنا للفيزيولوجيا المرضية لأمراض المناعة الذاتية، هناك اهتمام متزايد بنهج الطب الشخصي الذي يصمم العلاج ليناسب خصائص المريض الفردية. إن انتقائية Filgotinib العالية لـ JAK1 تجعله مرشحًا جذابًا للعلاج الشخصي، لأنه قد يوفر فعالية وسلامة محسنة في مجموعات محددة من المرضى. سوف تركز الأبحاث المستقبلية على تحديد المؤشرات الحيوية التي يمكنها التنبؤ بالاستجابة للفيلجوتينيب وتوجيه قرارات العلاج.
● العلاجات المركبة
العلاج المركب مع filgotinib وغيره من الأدوية المعدلة للمرض (DMARDs) أو الأدوية البيولوجية قد يعزز الفعالية العلاجية ويقلل من خطر الأحداث الضائرة. تستكشف التجارب السريرية الجارية الفوائد المحتملة للجمع بين عقار فيلجوتينيب وعوامل مثل مثبطات عامل نخر الورم (TNF)، ومثبطات IL-17، والعوامل المستنفدة للخلايا البائية. ستوفر هذه الدراسات رؤى قيمة حول الاستخدام الأمثل لـ filgotinib في أنظمة العلاج المركب.
● التحديات التنظيمية وتحديات السوق
على الرغم من ملفه السريري الواعد، واجه filgotinib تحديات تنظيمية، لا سيما في الولايات المتحدة، حيث أصدرت إدارة الغذاء والدواء (FDA) خطاب استجابة كامل (CRL) في عام 2020، مشيرًا إلى المخاوف بشأن ملف تعريف المخاطر-الشامل للفائدة. وقد أدى هذا القرار إلى تأخير الموافقة على عقار filgotinib في السوق الأمريكية، على الرغم من أنه لا يزال متاحًا في أوروبا واليابان. إن معالجة هذه المخاوف التنظيمية وإجراء دراسات إضافية لتوصيف سلامة وفعالية filgotinib سيكون أمرًا بالغ الأهمية للحصول على الموافقة العالمية ونجاحه التجاري.
الأسئلة المتداولة
لماذا يكون مستقلبه النشط أقل فعالية بعشر مرات من الدواء الأصلي، لكنه لا يزال المساهم الرئيسي في الفعالية داخل الجسم الحي؟
+
-
نظرًا لأن التعرض الجهازي لهذا المستقلب في جسم الإنسان أعلى بمقدار 16-20 مرة من التعرض للدواء الأصلي، فإنه يكفي للتعويض عن فعاليته غير الكافية. أدى التأثير المشترك للاثنين إلى إطالة وقت تثبيط الدواء على مسار JAK1.
ما هي المزايا الفريدة لمخاطر التفاعل الدوائي مقارنة بمثبطات JAK الأخرى؟
+
-
لا يتم استقلابه بواسطة إنزيم الكبد CYP450 وهو ركيزة للبروتين السكري P-. ولذلك، عند استخدامه مع الأدوية المضادة للفطريات الشائعة أو المضادات الحيوية أو أدوية القلب والأوعية الدموية، فإن احتمال حدوث تفاعلات كبيرة يكون منخفضًا وعادةً لا يتطلب تعديل الجرعة.
لماذا لم تتم الموافقة بعد على علاج التهاب المفاصل الروماتويدي في الولايات المتحدة؟
+
-
تشعر السلطات التنظيمية للأدوية في الولايات المتحدة بالقلق بشأن سمية الخصية المحتملة. أدى طلب المزيد من بيانات الأبحاث السريرية حول تأثيره على معايير الحيوانات المنوية في عام 2020 بشكل مباشر إلى تأخير تقييم مؤشراته لمرض التهاب المفاصل الروماتويدي في الولايات المتحدة.
هل هناك فرق كبير في الفعالية والسلامة بين جرعات 200 ملغ و100 ملغ في علاج التهاب المفاصل الروماتويدي؟
+
-
من حيث الفعالية، فقد أظهرت الدراسات أنه لا يوجد فرق كبير بين الاثنين. لكن أحدث تحليل للسلامة على المدى الطويل-يكشف عن أنه قد يكون هناك ارتباط محتمل بين جرعة 200 ملغ وزيادة خطر الإصابة بالقوباء المنطقية والأورام الخبيثة وجميع-الوفيات المسببة لدى المرضى الذين تزيد أعمارهم عن 65 عامًا.
ما هو التأثير المحدد الذي ستتأثر به فعالية العلاج السابق للمرضى الذين يعانون من التهاب القولون التقرحي المعقد؟
+
-
لقد وجدت الأبحاث أنه كلما كانت العلاجات الأكثر تقدمًا (مثل الأدوية البيولوجية) التي تم استخدامها في الماضي، كلما كانت فعالية الأدوية غير الجيفيتينيب أقل. وهذا يشير إلى أن موقعه المتسلسل في مسار العلاج قد يؤثر على فعاليته الفعلية.
الوسم : filgotinib cas 1206161-97-8، الموردين، الشركات المصنعة، مصنع، بالجملة، شراء، السعر، بالجملة، للبيع