منشط مستقبلات GLP-1 1، رقم CAS 2212020-52-3، الصيغة الجزيئية: C48H48F2N10O5، الوزن الجزيئي 882.96. وهو عبارة عن مسحوق صلب أبيض أو أبيض مائل للصفرة، ووفقًا لتقارير الأدبيات، فإنه يتمتع بذوبان جيد في ثنائي ميثيل سلفوكسيد (DMSO)، مع قابلية ذوبان تصل إلى 125 مجم/مل (141.57 مليمول). ومع ذلك، قد تكون قابليته للذوبان في الماء أو غيره من المذيبات المستخدمة بشكل شائع منخفضة، وهو ما يجب تحديده وفقًا لظروف تجريبية محددة. هذه المادة، وهي ناهض مستقبلات الببتيد الشبيه بالجلوكاجون -1 (GLP-1)، هي مركب يلعب دورًا مهمًا في المجال الطبي ويستخدم بشكل أساسي لعلاج مرض السكري من النوع 2 وأمراض التمثيل الغذائي الأخرى ذات الصلة. يستخدم على نطاق واسع وآمن نسبيًا في مجال الطب، ولكن لا يزال يتعين مراعاة مخاطر السلامة المحتملة أثناء الاستخدام. إذا تغير لون المحلول بشكل ملحوظ أو ظهرت جزيئات أو عكارة، فلا ينبغي استخدامه. باعتباره منشطًا مهمًا لمستقبلات الببتيد الشبيهة بالجلوكاجون -1، فإنه يلعب دورًا مهمًا في علاج مرض السكري وأمراض التمثيل الغذائي الأخرى.
أغطية الزجاجات والفلين المخصصة
|
|
|
|
صيغة كيميائية |
C48H48F2N10O5 |
|
الكتلة الدقيقة |
882 |
|
الوزن الجزيئي الغرامي |
883 |
|
m/z |
882 (100.0%), 883 (51.9%), 884 (13.2%), 883 (3.7%), 884 (1.9%), 885 (1.4%), 884 (1.0%) |
|
تحليل العناصر |
C, 65.29; H, 5.48; F, 4.30; N, 15.86; O, 9.06 |
منشط مستقبلات GLP-1 1, يستخدم مستقبل الببتيد المشابه للجلوكاجون (GLP1) 1 في مجموعة واسعة من الاستخدامات في المجال الطبي، مع التركيز بشكل أساسي على علاج مرض السكري من النوع 2 (T2DM) والأمراض الأيضية الأخرى. مستقبلات الببتيد المشابه للجلوكاجون (GLP5) هي فئة من الأدوية التي تمارس تأثيرات علاجية عن طريق تنشيط مستقبل الببتيد المشابه للجلوكاجون (GLP7). GLP8 هو هرمون ببتيد متعدد الوظائف تفرزه الخلايا L في اللفائفي والقولون، وله تأثيرات فسيولوجية مختلفة مثل تعزيز إفراز الأنسولين، وتثبيط إفراز الجلوكاجون، وتقليل تناول الطعام، وتأخير إفراغ المعدة. ومع ذلك، فإن عمر النصف القصير للغاية لمستقبل الببتيد المشابه للجلوكاجون (GLP10) الطبيعي (حوالي 11 دقيقة) يحد من تطبيقه السريري. لذلك، قام الباحثون بتطوير مستقبلات GLP-1، والتي يمكنها محاكاة عمل GLP-1 ولها عمر نصف أطول وفعالية أقوى.
تأثير وقائي للقلب والأوعية الدموية
بالإضافة إلى تأثيرها الخافض لسكر الدم، فإن مستقبلات GLP-1 تظهر أيضًا تأثيرات وقائية للقلب والأوعية الدموية. يمكنها تقليل حدوث الأحداث القلبية الوعائية مثل احتشاء عضلة القلب والسكتة الدماغية. قد يكون هذا التأثير الوقائي مرتبطًا بآليات مختلفة مثل تحسين مستويات الدهون في الدم وخفض ضغط الدم وفقدان الوزن. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لمستقبلات GLP-1 أن تعمل بشكل مباشر على القلب والأنسجة الوعائية، وتعزز تكاثر خلايا عضلة القلب وتكوين الأوعية الدموية، وتعزز وظيفة القلب.
إدارة الوزن
إن منبهات مستقبلات GLP-1 هي أداة فعالة لإدارة الوزن لمرضى السكري من النوع 2 الذين يعانون من زيادة الوزن أو السمنة. فهم يقللون من وزنهم من خلال آليات مثل تقليل التغذية وتأخير إفراغ المعدة، وعادة ما يكون تأثير فقدان الوزن هذا طويل الأمد ولا يتعافى بسهولة. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لمنبهات مستقبلات GLP-1 تحسين تكوين الجسم وتقليل تراكم الدهون وزيادة كتلة العضلات.
حماية الكلى
أظهرت الدراسات الحديثة أن مستقبلات GLP-1 لها أيضًا تأثيرات وقائية للكلى. يمكنها تقليل البروتين في البول، وتحسين مؤشرات وظائف الكلى، وتأخير تطور مرض الكلى. قد يكون هذا التأثير الوقائي مرتبطًا بآليات مختلفة مثل خفض نسبة السكر في الدم، وفقدان الوزن، وتحسين مستويات الدهون في الدم. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لمستقبلات GLP-1 أن تعمل بشكل مباشر على أنسجة الكلى، مما يقلل من الالتهابات وردود الفعل التليفية.
الحماية العصبية ووظائف التعلم والذاكرة
بالإضافة إلى الاستخدامات المذكورة أعلاه، قد يكون لمستقبلات GLP-1 أيضًا وظائف حماية الأعصاب والتعلم والذاكرة. وقد أظهرت التجارب على الحيوانات أن مستقبلات GLP-1 يمكنها تعزيز نمو الخلايا العصبية وتكوين المشابك العصبية، وتعزيز قدرات التعلم والذاكرة. بالإضافة إلى ذلك، يمكنها تقليل موت الخلايا العصبية وتلفها، ولها تأثير وقائي وعلاجي معين على الأمراض العصبية مثل مرض الزهايمر ومرض باركنسون وما إلى ذلك. ومع ذلك، لا يزال البحث في هذا المجال في مراحله الأولى وهناك حاجة إلى المزيد من التجارب السريرية للتحقق من فعاليتها وسلامتها.
منشط مستقبلات GLP-1 1هي فئة من الأدوية التي تمارس تأثيرات علاجية عن طريق تنشيط مستقبلات GLP-1. وهي تشمل بشكل أساسي مسارين تركيبيين رئيسيين: التركيب الكيميائي والتخمير البيولوجي. وسوف نقدم مقدمة مفصلة عن التخمير البيولوجي.
التخمير البيولوجي هو طريقة أخرى مهمة لتخليق مستقبلات GLP-1. يستخدم هذا التخمير الكائنات الحية الدقيقة (مثل الإشريكية القولونية والخميرة وخلايا CHO وما إلى ذلك) كخلايا إنتاج، ويدخل الجينات المشفرة لـ GLP-1 أو نظائرها إلى خلايا الإنتاج من خلال تقنية الهندسة الوراثية، مما يسمح بالتعبير عنها وإفرازها في وسط الثقافة داخل الخلايا. تتميز طريقة التخمير البيولوجي بمزايا انخفاض تكلفة الإنتاج وحجم الإنتاج الكبير والسلامة العالية.
1. استنساخ الجينات والتعبير عنها
نظرة عامة على الخطوات:
استنساخ الجينات:
الحصول على الجينات المشفرة لـ GLP-1 أو نظائرها من المصادر الطبيعية أو مكتبات الجينات المصنعة، وبناء متجهات التعبير من خلال تقنيات مثل تضخيم تفاعل البوليميراز المتسلسل وإعادة تركيب الجينات.
بناء متجه التعبير:
قم بإدخال الجين المشفر في ناقل تعبير مناسب، مثل البلازميد أو الناقل الفيروسي، وما إلى ذلك، وتأكد من التعبير الصحيح والوراثة المستقرة للجين في الخلية المضيفة.
التحويل والغربلة:
تحويل متجه التعبير إلى خلايا إنتاج وفحص المستنسخات الإيجابية من خلال طرق مثل فحص المضادات الحيوية والتعرف على تفاعل البوليميراز المتسلسل.
ثقافة التخمير:
توسيع نطاق المستنسخات الإيجابية المنقاة للزراعة، وتحسين التعبير ونقاء الببتيدات من خلال تحسين ظروف التخمير مثل درجة الحرارة، ودرجة الحموضة، والأكسجين المذاب، وما إلى ذلك.
2. الفصل والتطهير
توجد عادةً منبهات مستقبلات GLP-1 المُحضَّرة عن طريق التخمير البيولوجي في صورة خام وتتطلب مزيدًا من الفصل والتنقية للحصول على منتجات مستهدفة عالية النقاء. تتضمن عملية الفصل والتنقية عادةً خطوات مثل تحلل الخلايا والفصل الأولي والتنقية الدقيقة.
نظرة عامة على الخطوات:
تجزئة الخلايا:
يتم استخدام التجزئة الميكانيكية والتجزئة بالموجات فوق الصوتية وطرق أخرى لتفتيت خلايا الإنتاج وإطلاق الببتيدات داخل الخلايا.
الفصل الأولي:
إزالة حطام الخلايا ووسط الثقافة والشوائب الأخرى من خلال الطرد المركزي والترشيح وطرق أخرى للحصول على محلول ببتيد نقي أولي.
التنقية الدقيقة:
يتم تنقية الببتيدات المنقاة في البداية باستخدام الكروماتوغرافيا (مثل كروماتوغرافيا التبادل الأيوني، كروماتوغرافيا الطور العكسي، إلخ)، والتبلور، وطرق أخرى لتحسين نقائها ونشاطها البيولوجي.
أمثلة على تركيب مركبات محددة
إذا أخذنا السيماجلوتيد كمثال، فهو عبارة عن ناهض لمستقبلات GLP-1 يتم تسويقه، وتجمع طريقة تصنيعه بين مزايا التخمير البيولوجي والتصنيع الكيميائي.
1. تحضير شظايا GLP-1 بطريقة التخمير البيولوجي:
أولاً، يتم تحضير أجزاء محددة من GLP-1 (مثل GLP-1 (11-37)) بطريقة التخمير البيولوجي، بدءًا من التعبير البيولوجي لأجزاءه الرئيسية. تتضمن هذه الخطوة عادةً استنساخ الجين الذي يشفر GLP-1 أو أجزائه التناظرية (مثل GLP-1 (7-37) أو متغيراته) في ناقل تعبير مناسب، ثم إدخاله في خلايا الإنتاج (مثل خلايا الإشريكية القولونية أو الخميرة أو الثدييات) للتعبير. من خلال تحسين ظروف التخمير مثل درجة الحرارة وقيمة الرقم الهيدروجيني وتكوين العناصر الغذائية والأكسجين المذاب، يمكن تعزيز نمو الخلايا والتعبير الفعال عن البروتينات المستهدفة.
2. التعديل الكيميائي والاقتران
بعد الحصول على جزء GLP-1 (11-37)، يلزم إجراء تعديل كيميائي وتفاعلات اقتران لتكوين جزيء السيماجلوتيد الكامل. يتطلب الطرف الأميني والطرف الكربوكسيلي للسيماجلوتيد عادةً تعديلات محددة لتعزيز استقراره ونشاطه البيولوجي.
نظرة عامة على الخطوات:
(1) التعديل الطرفي الأميني:
يتضمن تعديل الطرف الأميني لشظايا GLP-1 (11-37) عادةً إضافة أحماض أمينية غير طبيعية أو مجموعات وقائية لتعزيز استقرارها ومقاومتها للتدهور في الجسم الحي.
(2) اقتران الطرف الطرفي C:
اقترن جزء GLP-1 (11-37) المعدل بجزء طرفي كربوني محدد. قد يحتوي الجزء الطرفي الكربوني على هياكل تطيل عمر النصف (مثل سلاسل الأحماض الدهنية) أو مجموعات نشطة بيولوجيًا أخرى. عادة ما يتم تحقيق تفاعلات الاقتران من خلال طرق كيميائية، مثل تفاعلات تكوين الرابطة الأميدية.
(3) التنقية والتعريف:
يحتاج المنتج بعد التعديل الكيميائي والاقتران إلى التنقية والتعريف. قد تتضمن خطوات التنقية خطوات كروماتوغرافيا متعددة (مثل كروماتوغرافيا التبادل الأيوني، كروماتوغرافيا الطور العكسي، إلخ) وعمليات التبلور لضمان الحصول على سيماجلوتيد عالي النقاء. تتضمن خطوات التعريف تقنيات مثل مطيافية الكتلة والرنين المغناطيسي النووي للتحقق من بنية المنتج ونقاوته.
تحسين وتحسين طرق التوليف
في عملية التوليفمنشط مستقبلات GLP-1 1يعمل الباحثون باستمرار على تحسين وتحسين طرق التوليف بهدف تحسين كفاءة التوليف وجودة المنتج. وقد تتضمن هذه التحسينات والتحسينات الجوانب التالية:
(1) تحسين تكنولوجيا الهندسة الوراثية:
تحسين بناء متجهات التعبير وكفاءة التعبير عن الجينات في الخلايا المضيفة من خلال تقنيات مثل تحرير الجينات وتوليف الجينات.
(3) الابتكار في تكنولوجيا التركيب الكيميائي:
تطوير طرق جديدة للتخليق الكيميائي واستراتيجيات المجموعة الوقائية لتحسين كفاءة ونقاء تخليق الببتيد. وفي الوقت نفسه، يمكن استخدام معدات التخليق الآلية وتكنولوجيا التنقية الفعّالة لتقليل تكاليف الإنتاج وتقصير دورات الإنتاج.
(2) تحسين ظروف التخمير:
من خلال ضبط معلمات مثل درجة الحرارة ودرجة الحموضة والأكسجين المذاب أثناء عملية التخمير، يمكن زيادة مستوى التعبير ونقاء الببتيدات. في الوقت نفسه، يتم تقديم تقنيات ومعدات التحكم في عملية التكنولوجيا الحيوية المتقدمة مثل برامج نظام الحصول على البيانات والمراقبة وأجهزة الاستشعار الذكية وما إلى ذلك لتحقيق المراقبة في الوقت الفعلي والتحكم الدقيق في عملية التخمير.
(4) التكامل بين التخصصات:
الجمع بين المعرفة والوسائل التقنية من تخصصات متعددة مثل الكيمياء والأحياء والهندسة لتشكيل استراتيجيات وطرق تخليق شاملة. على سبيل المثال، من خلال الجمع بين التخمير البيولوجي والتخليق الكيميائي، يتم تحضير شظايا الببتيد أولاً عن طريق التخمير البيولوجي، ثم تعديلها وربطها من خلال التخليق الكيميائي.
الوسم : منشط مستقبلات glp-1 1 cas 2212020-52-3، الموردين، المصنعين، المصنع، الجملة، الشراء، السعر، السائبة، للبيع