واحدة من الشركات المصنعة والموردة الأكثر خبرة لـ icatibant cas 130308-48-4 في الصين. مرحبًا بكم في icatibant cas 130308-48-4 بالجملة عالي الجودة للبيع هنا من مصنعنا. تتوفر خدمة جيدة وسعر معقول.
إيكاتيبانت(HOE 140)، عادة مسحوق أبيض، الصيغة الجزيئية C59H89N19O13S، CAS 130308-48-4. تمت الموافقة على Firazyr، وهو دواء خاص بـ HAE طورته شركة Shire، من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في 25 أغسطس 2011 لعلاج النوبات الحادة للوذمة الوعائية الوراثية لدى البالغين الذين تبلغ أعمارهم 18 عامًا فما فوق. وهو أيضًا الدواء الثالث الذي وافقت عليه إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج نوبات الوذمة الوعائية الوراثية (HAE). يمتلك أسيتات إيتينيب بنية فريدة تشبه البراديكينين، لكنه يحتوي على خمسة أحماض أمينية غير مشتقة من البروتين. وهو خصم تنافسي انتقائي قوي لمستقبلات البراديكينين من النوع 2 (B2)، الذي يعالج الوذمة الوعائية الوراثية الحادة عن طريق تثبيط تأثيرات البراديكينين المرتبطة بالتورم الموضعي والالتهاب وأعراض الألم في منطقة الصمة. الوذمة الوعائية الوراثية هي مجرد واحدة من عدة مؤشرات محتملة لعلاجه، في حين تشمل المؤشرات المحتملة الأخرى الربو وتليف الكبد وأنواع أخرى من الوذمة الوعائية. لذلك، هذا المنتج له قيمة طبية عالية وآفاق سوقية واسعة.
|
أغطية زجاجات وفلين مخصصة:
|
|
|
الصيغة الكيميائية |
C59H89N19O13S |
|
الكتلة الدقيقة |
1304 |
|
الوزن الجزيئي |
1305 |
|
m/z |
1304 (100.0%), 1305 (63.8%), 1306 (20.0%), 1305 (6.6%), 1306 (4.5%), 1306 (4.5%), 1307 (4.1%), 1307 (2.9%), 1306 (2.7%), 1307 (1.7%), 1307 (1.3%), 1305 (1.0%) |
|
التحليل العنصري |
C, 54.32; H, 6.88; N, 20.40; O, 15.94; S, 2.46 |
الوذمة الوعائية الوراثية (HAE) هي مرض وراثي جسمي سائد نادر، مع معدل حدوث عالمي يبلغ حوالي 1/50000 إلى 1/100000. الآلية المرضية الأساسية هي النقص أو الوظيفة غير الطبيعية لمثبط استريز C1 (C1-INH)، مما يؤدي إلى التنشيط المفرط للنظام التكميلي ونظام الاتصال، مما يسبب الإفراط في إنتاج البراديكينين. باعتباره موسعًا قويًا للأوعية الدموية، يزيد البراديكينين من نفاذية الأوعية الدموية ويسبب وذمة الأنسجة المحلية عن طريق الارتباط بمستقبلات B2 في الخلايا البطانية. تصبح هذه الآلية هي المحفز المباشر لهجمات HAE الحادةإيكاتيبانت، باعتباره مضادًا انتقائيًا لمستقبلات البراديكينين B2، يصبح دواءً رئيسيًا لعلاج نوبات الوذمة الوعائية الوراثية الحادة عن طريق منع هذا المسار.
1.1 الأنماط الجينية والطفرات الجينية
ينقسم الوذمة الوعائية الوراثية إلى النوع الأول والنوع الثاني، وكلاهما ناجم عن طفرات في جين SERPING1. مرضى النوع الأول لديهم مستوى C1-INH أقل من 30% من المعدل الطبيعي، في حين أن مرضى النوع الثاني لديهم عيوب وظيفية ولكن مستويات طبيعية أو مرتفعة من C1-INH. تؤدي الطفرة إلى عدم قدرة C1 INH على تثبيط نشاط العامل المكمل XIIa وkallikrein بشكل فعال، مما يؤدي إلى تفاعل متتالي في نظام الاتصال.
1.2 تنوع الأنماط الظاهرية السريرية
المظاهر السريرية لـ HAE غير متجانسة للغاية، مع أعراض نموذجية تشمل:
الوذمة الجلدية: وذمة غير منخفضة في الأطراف والوجه والمناطق التناسلية تستمر لمدة 2-3 أيام وقد تؤدي إلى تصبغ.
وذمة الحلق: أكثر الأعراض التي تهدد الحياة-بنسبة حدوث تصل إلى 50% تقريبًا، وتتجلى في صعوبة التنفس وبحة في الصوت.
إذا تركت دون علاج، يمكن أن يصل خطر الاختناق إلى 30٪.
ألم البطن: ناجم عن وذمة في الغشاء المخاطي للأمعاء، ويتجلى في مغص شديد وغثيان وقيء، ويمكن تشخيصه بشكل خاطئ على أنه حاد في البطن.
لا يوجد شرى أو حكة: على عكس الوذمة التحسسية، تفتقر الوذمة الوعائية الوراثية إلى حمامي الجلد أو الحكة، ويعتمد التشخيص على الاختبارات المعملية.
1.3 العوامل المسببة وأنماط النوبات
غالبًا ما تنجم نوبات الوذمة الوعائية الوراثية (HAE) عن صدمة خفيفة (مثل إجراءات طب الأسنان)، أو الضغط العاطفي، أو العدوى، أو التقلبات الهرمونية (مثل فترات الحيض). يختلف تكرار النوبات بشكل كبير بين الأفراد، حيث يتراوح من عدة مرات في السنة إلى عدة مرات في الأسبوع، مما يؤثر بشكل خطير على نوعية حياة المرضى.
2.1 الآليات الجزيئية لتنشيط نظام الاتصال
C1-INH هو المانع الرئيسي لنظام الاتصال، ويحافظ على التوازن بين إنتاج البراديكينين وتدهوره عن طريق تثبيط نشاط العامل XIIa والكينيناز. عندما يكون C1-INH ناقصًا:
تنشيط العامل XIIa: ينشط العامل XII تلقائيًا إلى XIIa على الأسطح المشحونة سالبًا (مثل الخلايا البطانية)، مما يؤدي إلى بدء مسار التخثر الداخلي.
إنتاج كيناز:إيكاتيبانتينشط البلازما بري كاليكريين، وهو كينيناز الذي يقسم الكينينوجين عالي الوزن الجزيئي (HK) لإنتاج البراديكينين.
تنشيط تجاوز النظام المكمل: يقوم XIIa بتنشيط المكمل C1 في نفس الوقت، مما يؤدي إلى تكوين المحولات C3 وC5، مما يؤدي إلى إطلاق المزيد من السموم المسببة للحساسية C3a وC5a، مما يؤدي إلى تفاقم الاستجابة الالتهابية.
2.2 التأثيرات البيولوجية لتكوين البراديكينين والوذمة
يتوسط البراديكينين التأثيرات التالية من خلال مستقبلات B2:
توسع الأوعية: يؤدي تنشيط مسارات إنزيم أكسيد النيتريك البطاني (eNOS) ومسارات الأدينوزين أحادي الفوسفات الحلقي (cAMP) إلى استرخاء العضلات الملساء الوعائية.
زيادة نفاذية الأوعية الدموية: عن طريق تنشيط الفسفوليباز A2 (PLA2) وتخليق البروستاجلاندين، يتم تعطيل تقاطعات الخلايا البطانية، مما يؤدي إلى تسرب بروتين البلازما.
نقل إشارة الألم: تنشيط قناة مستقبلات حمض الفانيليك المحتملة من النوع الفرعي 1 (TRPV1) يؤدي إلى التهاب عصبي وألم.
أظهرت التجارب على الحيوانات أن الفئران التي تفتقر إلى مستقبلات B2 أظهرت انخفاضًا كبيرًا في الوذمة بعد تنشيط نظام الاتصال، مما يؤكد أن البراديكينين هو الوسيط الأساسي للوذمة الوراثية.
2.3 تأثير تضخيم التفاعل الالتهابي
لا يتسبب البراديكينين بشكل مباشر في تسرب الأوعية الدموية فحسب، بل يزيد أيضًا من الاستجابات الالتهابية من خلال الآليات التالية:
تنشيط النظام المكمل: يحفز البراديكينين تعبير الخلايا البطانية عن مستقبلات C3a وC5a، مما يعزز تأثير السموم المسببة للحساسية.
تجنيد الخلايا الالتهابية: تعزيز تسلل العدلات والحمضات عن طريق تنظيم E-selectin وجزيء التصاق الخلايا الوعائية -1 (VCAM-1).
تحفيز إطلاق السيتوكين: تحفيز الخلايا البطانية لإفراز الإنترلوكين -6 (IL-6) وعامل نخر الورم ألفا (TNF - )، مما يشكل حلقة تغذية مرتدة إيجابية.
آلية عمل ateban: الحصار الدقيق لإشارة البراديكينين
3.1 التركيب الكيميائي للدواء وخصائص ربط المستقبلات
إيتيبانتي عبارة عن ديكاببتيد اصطناعي يحتوي على خمسة أحماض أمينية غير بروتينية (D- أرجينين، D- تيروزين، هيدروكسي برولين، ثيوبرولين، D- آيزوليوسين). هيكلها يشبه إلى حد كبير البراديكينين، لكنه يمكن أن يقاوم التحلل بواسطة البراديكينين لياز. أظهرت الدراسات الديناميكية الدوائية أن ألفة الأتيبان لمستقبلات B2 مماثلة لتلك الخاصة بالبراديكينين، لكن معدل التفكك يكون أبطأ وتمتد مدة الفعالية بمقدار 2-3 مرات.
3.2 الأساس الجزيئي للعداء التنافسي
يقوم الإتيباتيد بحظر إشارة البراديكينين من خلال الطرق التالية:
منافسة ربط المستقبلات: تتنافس مع البراديكينين للارتباط بموقع الارتباط الإيجابي لمستقبل B2، مما يمنع البراديكينين من حدوث تغييرات توافقية في المستقبل.
تثبيط نقل الإشارة: حجب مستقبلات بروتين G المقترنة (GPCR) - بوساطة تنشيط فسفوليباز C (PLC) وأدينيلات سيكلاز (AC)، مما يمنع تدفق الكالسيوم وإنتاج cAMP.
تثبيط الاستيعاب: يمنع الاستيعاب لمستقبلات B2 بعد الارتباط بالبراديكينين، مما يحافظ على التعبير عن المستقبلات على سطح غشاء الخلية.
3.3 دعم الأدلة من الدراسات قبل السريرية
نموذج حيواني: في نموذج الوذمة في وسادة قدم الفئران الناجم عن البراديكينين، يمكن للمعالجة المسبقة بالأتيبان أن تقلل من حجم الوذمة بنسبة 85%، وهو أكثر فعالية من مضادات الهيستامين التقليدية.
تجربة الأوعية الدموية خارج الجسم الحي: أدى تعرض الخلايا البطانية للوريد السري البشري إلى البراديكينين إلى تثبيط كامل لزيادة نفاذية الأوعية الدموية وإنتاج أكسيد النيتريك بواسطة الأتيبان.
التحقق من صحة الجينات: لم تظهر الفئران التي تعاني من نقص مستقبلات B2 أي استجابة للبراديكينين، مما يؤكد أيضًا خصوصية الهدف.
في الوقت الحاضر، هناك العديد من عمليات التوليف المبلغ عنهاإيكاتيبانت، باستخدام طريقة تركيب الطور الصلب- بشكل أساسي، والتي تتضمن الاقتران التدريجي للأحماض الأمينية.
سيتم عرض طريقة التوليف الخاصة بمختبرنا أدناه كمرجع فقط.
أضف 11.1 جم من 2- راتينج كلوريد كلورو تريميثيل بدرجة استبدال تبلغ 0.9 مليمول/جم إلى عمود التفاعل في الطور الصلب، وأضف راتنج DMF المنتفخ لمدة 30 دقيقة. أضف 3.50 مل LDIPEA إلى 12.98 جم Fmoc Arg (Pbf) OH، وقم بالتنشيط لمدة 5 دقائق، ثم أضف راتينج DMF المنتفخ لتوازن التفاعل لمدة 10 دقائق، ثم أضف 3.50 مل LDIPEA، وتفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 45 دقيقة، وأغلق بالميثانول لمدة 20 دقيقة. بعد إزالة محلول التفاعل، تم غسل DMF ثلاث مرات، يليه غسل DCM ثلاث مرات، ثم تم استخدام الميثانول للانكماش ثلاث مرات لمدة 3 دقائق، و5 دقائق، و8 دقائق، على التوالي، للحصول على راتنج Fmoc Arg (Pbf) CTC. تم الكشف عن درجة الإحلال لتكون 0.5 مليمول / جم.
قم بوزن 10 ملمول من راتينج Fmoc Arg (Pbf) CTC وأضفه إلى مفاعل طور - صلب. تنتفخ مع DMF لمدة 0.5 ساعة، ثم قم بإزالة حماية Fmoc مرتين مع 20% DBLK، في كل مرة لمدة 10 دقائق و5 دقائق، على التوالي. بعد الغسيل، قم بتوصيل Fmoc Oic OH. قم بإذابة 11.73 جم من Fmoc Oic OH، و4.9 جم من HOBt، و6.1 مل من DIC في DCM (يمكن إضافة كمية صغيرة من DMF للإذابة)، وتنشيطه في حمام ماء جليدي لمدة 7 دقائق، ثم أضفه إلى مفاعل الطور الصلب-، وتفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة 1-2 ساعات. يتم تحديد نقطة نهاية التفاعل بواسطة طريقة النينهيدرين. بعد اكتمال التفاعل، قم بإزالة محلول التفاعل، واغسل باستخدام DMF، ثم قم بإزالة حماية Fmoc مرتين مع 20% DBLK، في كل مرة لمدة 10 دقائق و5 دقائق على التوالي. بعد الغسيل، قم بالتحضير لإقران الحمض الأميني التالي.
قم بإذابة 11.91 جرام من Fmoc D Cit OH، و5.00 جرام من HOAt، و11.4 جرام من HATU في DCM (يمكن إضافة كمية صغيرة من DMF للإذابة)، أضف 3.87 جرام من DIPEA في حمام ماء جليدي للتنشيط لمدة 7 دقائق، ثم أضف إلى مفاعل الطور الصلب- وتفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1-2 ساعة. يتم تحديد نقطة نهاية التفاعل بواسطة طريقة النينهيدرين. بعد اكتمال التفاعل، قم بإزالة محلول التفاعل، واغسل باستخدام DMF، ثم قم بإزالة حماية Fmoc مع 20% DBLK. بعد الغسيل، قم بالتحضير لإقران الحمض الأميني التالي.
قم بإذابة 11.49 جم من Fmoc Ser (tBu) OH، و5.00 جم من HOAt، و6.1 مل من DIC في DCM (يمكن إضافة كمية صغيرة من DMF كمذيب)، وقم بتنشيطه في حمام ماء جليدي لمدة 7 دقائق، ثم أضفه إلى مفاعل الطور - الصلب وتفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1-2 ساعة. يتم تحديد نقطة نهاية التفاعل بواسطة طريقة النينهيدرين. بعد اكتمال التفاعل، قم بإزالة محلول التفاعل، واغسل باستخدام DMF، ثم قم بإزالة حماية Fmoc مع 20% DBLK. بعد الغسيل، قم بالتحضير لإقران الحمض الأميني التالي.
قم بإذابة 11.79 جم من Fmoc Thi OH، و5.00 جم من HOBt، و11.37 جم من HBTU في DCM (يمكن إضافة كمية صغيرة من DMF للإذابة)، وقم بتنشيطه باستخدام 3.87 جم من DIPEA في حمام ماء جليدي لمدة 7 دقائق، ثم أضفه إلى مفاعل الطور -الصلب ويتفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة 1-2 ساعة. يتم تحديد نقطة نهاية التفاعل بواسطة طريقة النينهيدرين. بعد اكتمال التفاعل، قم بإزالة محلول التفاعل، واغسل باستخدام DMF، ثم قم بإزالة حماية Fmoc مع 20% DBLK. بعد الغسيل، قم بالتحضير لإقران الحمض الأميني التالي.
قم بإذابة 8.91 جرام من Fmoc Gly OH، و5.00 جرام من HOBt، و9.63 جرام من TBTU في DCM (يمكن إضافة كمية صغيرة من DMF للإذابة)، وقم بالتنشيط مع 3.63 جرام من TMP في حمام ماء جليدي لمدة 7 دقائق، ثم أضفه إلى مفاعل الطور - الصلب وتفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة 1-2 ساعة. يتم تحديد نقطة نهاية التفاعل بواسطة طريقة النينهيدرين. بعد اكتمال التفاعل، قم بإزالة محلول التفاعل، واغسل باستخدام DMF، ثم قم بإزالة حماية Fmoc مع 20% DBLK. بعد الغسيل، قم بالتحضير لإقران الحمض الأميني التالي.
قم بإذابة 12.27 جرام من Fmoc Hyp (tBu) OH، و5.00 جرام من HOAt، و9.66 جرام من TATU في DCM (مع إضافة كمية صغيرة من DMF كمذيب)، أضف 3.63 جرام من TMP إلى حمام ماء جليدي للتنشيط لمدة 7 دقائق، ثم أضف إلى مفاعل الطور - الصلب وتفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة 1-2 ساعات. يتم تحديد نقطة نهاية التفاعل بواسطة طريقة النينهيدرين. بعد اكتمال التفاعل، قم بإزالة محلول التفاعل، واغسل باستخدام DMF، ثم قم بإزالة حماية Fmoc مع 20% DBLK. بعد الغسيل، قم بالتحضير لإقران الحمض الأميني التالي.
قم بإذابة 10.11 جرام من Fmoc Pro OH، و5.00 جرام من HOAt، و11.4 جرام من HATU في DCM (يمكن إضافة كمية صغيرة من DMF للإذابة)، وقم بتنشيطه باستخدام 3.87 جرام من DIPEA في حمام ماء جليدي لمدة 7 دقائق، ثم أضفه إلى مفاعل الطور - الصلب وتفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة 1-2 ساعة. يتم تحديد نقطة نهاية التفاعل بواسطة طريقة النينهيدرين. بعد اكتمال التفاعل، قم بإزالة محلول التفاعل، واغسل باستخدام DMF، ثم قم بإزالة حماية Fmoc مع 20% DBLK. بعد الغسيل، قم بالتحضير لإقران الحمض الأميني التالي.
قم بإذابة 19.44 جرام Fmoc Arg (Pbf) OH، و5.00 جرام HOAt، و11.4 جرام HATU في DCM (يمكن إضافة كمية صغيرة من DMF للإذابة)، وقم بتنشيطه باستخدام 3.87 جرام DIPEA في حمام ماء جليدي لمدة 7 دقائق، ثم أضفه إلى مفاعل طور - صلب وتفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1-2 ساعة. يتم تحديد نقطة نهاية التفاعل بواسطة طريقة النينهيدرين. بعد اكتمال التفاعل، قم بإزالة محلول التفاعل، واغسل باستخدام DMF، ثم قم بإزالة حماية Fmoc مع 20% DBLK. بعد الغسيل، قم بالتحضير لإقران الحمض الأميني التالي.
قم بإذابة 19.44 جم من Fmoc D Arg (Pbf) OH، و5.00 جم من HOAt، و11.4 جم من HATU في DCM (يمكن إضافة كمية صغيرة من DMF للإذابة)، أضف 3.87 جم من DIPEA للتنشيط في حمام ماء جليدي لمدة 7 دقائق، ثم أضف إلى مفاعل طور - صلب وتفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1-2 ساعة. يتم تحديد نقطة نهاية التفاعل بواسطة طريقة النينهيدرين. بعد اكتمال التفاعل، قم بإزالة محلول التفاعل، واغسل باستخدام DMF، ثم قم بإزالة حماية Fmoc مع 20% DBLK. يغسل مع DMF ثلاث مرات، DCM ثلاث مرات، ويتقلص مع الميثانول ثلاث مرات، لمدة 3 دقائق، 5 دقائق، و 8 دقائق، على التوالي. فراغ جاف للحصول على راتنج الببتيد خلات Etibante.
قم بتحضير 200 مل من كاشف التكسير، بما في ذلك 190 مل من حمض ثلاثي فلورو أسيتيك، و6 مل من ثلاثي إيزوبروبيلسيلان، و4 مل من الماء، ثم قم بتبريده مسبقًا لمدة 30 دقيقة في الثلاجة. أضف 20.0 جم من راتنج ببتيد خلات Etibante إلى دورق مستدير سعة 500 مل، ثم اسكب 200 مل من كاشف التحلل المحضر في الراتينج، وحركه أثناء وجوده في حمام جليدي، وأدخل غاز النيتروجين، وتفاعل لمدة 30 دقيقة. قم بإزالة حمام الثلج واستمر في التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تصفية الراتنج وجمع الترشيح. اغسل الراتينج بكمية صغيرة من حمض ثلاثي فلورو أسيتيك، وقم بالتصفية، ودمج المرشح. قم بإضافة المرشح ببطء إلى 20 لترًا من الأثير الجليدي لتكوين راسب أبيض. أجهزة الطرد المركزي بسرعة 3000 دورة في الدقيقة لجمع الراسب. اغسل الراسب مع الأثير الجليدي 5 مرات وجففه تحت ضغط مخفض للحصول على 10.3 جرام من الببتيد الخام. النقاءإيكاتيبانتwas detected to be>90% بواسطة HPLC.
الوسم : icatibant cas 130308-48-4، الموردين، الشركات المصنعة، مصنع، بالجملة، شراء، السعر، السائبة، للبيع