جي إل بي-1 (7-37)هو هرمون تفرزه خلايا الجلوكاجون الذي يعزز انهيار الجليكوجين وتوليد السكر. وهو عبارة عن عديد ببتيد يتكون من 30 حمض أميني، ويبلغ وزنه الجزيئي حوالي 3700 دالتون. في ظل الظروف الفسيولوجية، يوجد الجلوكاجون البشري مثل الببتيد -1 في شكل أحادي وله تسلسلان مهمان من الأحماض الأمينية: السلسلة A- المكونة من الأحماض الأمينية من الأول إلى العشرين وسلسلة B المكونة من الأحماض الأمينية من الحادي والعشرين إلى الثلاثين. سهل الذوبان في الماء، قابلية ذوبانه في الماء 2 ملغم/مل. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أيضًا إذابة الجلوكاجون البشري مثل الببتيد-1 في محلول الفوسفات بدرجة حموضة تبلغ 7.4. يتمتع عازل الفوسفات بثبات جيد ويمكن أن يظل مستقرًا لعدة أيام في درجة حرارة الغرفة. ومع ذلك، في ظل الظروف الحمضية، يتحلل الجلوكاجون البشري مثل الببتيد -1 بسهولة بواسطة الإنزيمات. وهو في حالته الطبيعية عبارة عن ببتيد خطي. ولكن في ظل ظروف معينة، يمكن تشكيل الهياكل الدائرية من خلال روابط ثاني كبريتيد.
|
أغطية زجاجات وفلين مخصصة:
|
|
|
C.F |
C151H228N40O47 |
|
E.M |
3354 |
|
M.W |
3356 |
|
m/z |
3355 (100.0%), 3356 (81.1%), 3354 (61.2%), 3357 (36.4%), 3356 (14.8%), 3357 (12.0%), 3358 (10.6%), 3357 (9.7%), 3355 (9.0%), 3358 (7.8%), 3357 (7.2%), 3358 (6.8%), 3356 (5.9%), 3358 (5.4%), 3359 (3.5%), 3359 (3.3%), 3356 (2.6%), 3359 (2.2%), 3357 (2.1%), 3356 (1.8%), 3355 (1.6%), 3359 (1.6%), 3357 (1.5%), 3358 (1.4%), 3359 (1.2%), 3355 (1.1%), 3360 (1.1%), 3357 (1.1%), 3358 (1.1%), 3360 (1.0%), 3359 (1.0%) |
|
E.A |
C, 54.05; H, 6.85; N, 16.70; O, 22.41 |
جي إل بي-1 (7-37)عبارة عن سلسلة جلدية مكونة من 31 حمضًا أمينيًا، متحللة من الجلوكاجون البنكرياسي الذي تفرزه الخلايا L- في الجهاز الهضمي. يتم تحفيزه عن طريق التحفيز الجسدي للطعام على الأمعاء وإفراز الناقلات العصبية/أعصاب النبات أثناء التغذية. لديه وظيفة تعزيز إفراز الأنسولين، وتثبيط إفراز الجلوكاجون البنكرياس، وتنظيم التغذية.
يلعب الجلوكاجون-مثل الببتيد-1 (GLP-1)، وهو هرمون معوي داخلي المنشأ، دورًا رئيسيًا في تنظيم وزن الجسم من خلال آلية متعددة الأهداف. وهو يعمل بشكل رئيسي على منطقة ما تحت المهاد لتعديل إشارات الشهية ويمنع وظائف الجهاز الهضمي مثل إفراغ المعدة وإفراز حمض المعدة، مما يقلل بشكل تآزري من تناول الطعام ويحقق فقدان الوزن. فيما يلي نظرة عامة على آلياتها التنظيمية الأساسية.
تنظيم ما تحت المهاد: موازنة الشبع والجوع
منطقة ما تحت المهاد هي المحور المركزي لاستتباب الطاقة. يعبر GLP-1 حاجز الدم-الدماغي ويستهدف النوى الرئيسية تحت المهاد، وينظم مجموعتين من الخلايا العصبية المتعارضة. إنه ينشط الخلايا العصبية POMC لإفراز -MSH، الذي ينقل إشارات الشبع القوية؛ وفي الوقت نفسه، فإنه يثبط الخلايا العصبية NPY/AgRP، مما يقلل الإشارات المعززة للجوع. يعمل هذا التنظيم المزدوج على إعادة توازن نظام الشهية، مما يقلل من الدافع لتناول الطعام.
تنظيم الجهاز الهضمي: تثبيط وظائف المعدة
يعمل GLP-1 على إبطاء إفراغ المعدة بشكل ملحوظ عن طريق تنظيم العضلات الملساء في المعدة، مما يحافظ على الطعام في المعدة لفترة أطول للحفاظ على الشعور المستمر بالامتلاء. وهذا يعزز الشبع ويقلل من تناول الوجبات الخفيفة بين الوجبات. كما أنه يقلل من إفراز حمض المعدة عن طريق تثبيط إطلاق الغاسترين ونشاط الخلايا الجدارية، مما يؤدي إلى إبطاء امتصاص العناصر الغذائية بشكل معتدل وتقليل إجمالي استهلاك الطاقة.
تأثير تآزري لتخفيف الوزن
يعتمد تأثير تقليل وزن GLP-1- على التآزر بين تنظيم الشهية تحت المهاد وتثبيط الجهاز الهضمي. تعمل هذه الآليات بشكل جماعي على تقليل تناول الطعام وامتصاص الطاقة. تؤكد التجارب السريرية أن الاستخدام طويل الأمد لنظائر GLP-1 يحقق خسارة كبيرة ومستدامة في الوزن (5-10% من الوزن الأساسي) لدى الأفراد الذين يعانون من السمنة المفرطة، مع تحسينات متزامنة في المؤشرات الأيضية مثل الجلوكوز في الدم، مما يسلط الضوء على قيمته السريرية في إدارة السمنة.
تأثير الجلوكاجون البشري مثل الببتيد -1 على ضغط الدم: المسار المعتمد على الجلد البولي الأذيني (ANP).
يعمل GLP-1 علىجي إل بي-1 (7-37)على خلايا عضلة القلب الأذينية، مما يزيد من مستويات CAMP ويعزز انتقال غشاء Epac2، وبالتالي يتوسط في إطلاق ANP. يتوسط ANP استرخاء خلايا العضلات الملساء وتوسع الأوعية من خلال CGMP، ويعزز إفراز الكلى للصوديوم في البول، ويؤدي في النهاية إلى انخفاض في ضغط الدم. تأثير الجلوكاجون البشري مثل الببتيد -1 على نسبة الدهون في الدم:
يعمل على الكبد
زيادة أكسدة الكبد B، وتقليل تكوين الدهون وتناول الأحماض الدهنية، وبالتالي تقليل تنكس الكبد الدهني، وزيادة نشاط البلاعم، وزيادة تصفية الكوليسترول، وفي النهاية تقليل تكوين VLDL.
يعمل على الخلايا المعوية
تنظيم امتصاص الدهون وتخليق الكيلومكرونات على مستوى الخلايا المعوية عن طريق تنظيم الجينات المرتبطة بامتصاص ونقل الكوليسترول والأحماض الدهنية.
تأثيرات غير مباشرة
الجلوكاجون البشري مثل الببتيد -1 يحفز إفراز الأنسولين في البنكرياس، والذي يمكن أن يمنع تحلل الدهون في الخلايا الشحمية، مما يؤدي إلى انخفاض في مستويات الأحماض الدهنية الحرة وانخفاض في إنتاج الكيلومكرونات المعوية. الجلوكاجون البشري مثل الببتيد -1 يمنع إفراغ المعدة ويقلل من امتصاص الجلسرين المعوي، وبالتالي يقلل إنتاج الكيلومكرونات.
الجلوكاجون البشري مثل الببتيد-1 يمنع امتصاص الجلسرين من خلال العمل على إشارات الجهاز العصبي الودي المعوي، ويتداخل مع التعبير عن الجينات المشاركة في توليد الدهون وتخزين الجلسرين، ويقلل من تكوين الكيلومكرونات. الجلوكاجون البشري مثل الببتيد-1 له تأثير إيجابي على وظيفة القلب والأوعية الدموية: من خلال الكلى، فهو يزيد من إفراز الصوديوم وإدرار البول عند حدوث زيادة في حجم الصوديوم وزيادة الحجم، مما يقلل من احتباس الماء والصوديوم في الخنازير.
يتحلل GLP-1 داخلي المنشأ بسرعة بواسطة إنزيم DPP- IV (ديكيناز) في الجسم، مع نصف دورة تبلغ حوالي دقيقتين فقط، وتتطلب تسريبًا مستمرًا لمدة 24 ساعة لتلبية احتياجات العلاج السريري.
للتغلب على هذا العيب، خضع نظير GLP-1 (Liraglutide) لتعديلين استنادًا إلى البنية الداخلية لـ GLP-1: أضاف أحدهما سلسلة جانبية من حمض البالمتيك مكونة من 16 كربون في الموضع 26، واستبدل الآخر الأرجينين بالليسين في الموضع 34. يسبب هذا التغيير الهيكلي امتصاصًا بطيئًا للأنسجة تحت الجلد، مما يجعله أقل عرضة للتحلل بواسطة إنزيمات DPP-V. يمتد عمر النصف إلى 13 ساعة، ويمكن أن يستمر التأثير الخافض لسكر الدم لمدة 24 ساعة. وفي الوقت نفسه، نظرًا للتماثل بنسبة 97٪ بين Liraglutide وGLP-1 البشري، فإنه نادرًا ما ينتج أجسامًا مضادة وقد تم استخدامه على نطاق واسع في الممارسة السريرية.
آليةجي إل بي-1 (7-37)يرتبط نقص السكر في الدم المعتمد على تركيز الجلوكوز في الدم باعتماد بروتين كيناز A (PKA) على تركيز الجلوكوز عن طريق إغلاق القنوات الأيونية.
يرتبط الجلوكاجون البشري مثل الببتيد-1 بمستقبل GLP-1 مقترنًا ببروتين G الموجود على غشاء الخلية B، مما يؤدي إلى تنشيط إنزيم محلقة الأدينوزين (AC) عن طريق تحفيز بروتين G. بعد التنشيط، يمكن لـ cyclase adenylate (AC) تحفيز ATP لتوليد أحادي فوسفات الأدينوزين الحلقي (CAMP). CAMP هو الرسول الثاني الذي يحفز إطلاق الأنسولين من الخلايا البائية بواسطة GLP-1، وعندما يزيد تركيز AMP، فإنه ينشط بروتين كيناز A (PKA).
يعتمد إغلاق قنوات أيونات البوتاسيوم بواسطة PKA على تركيز الجلوكوز، وفقط عندما تصل مستويات ATP/ADP إلى مستوى معين يمكن إغلاق قنوات أيونات البوتاسيوم، وبالتالي المساعدة في تحفيز مسار البدء. بعد تحفيز مسار التنشيط، يؤدي إزالة استقطاب غشاء الخلية إلى تشغيل مسار التضخيم. يمكن أن يعمل GLP-1 أيضًا على مسار التضخيم، ويبطئ تعطيل قنوات أيون الكالسيوم، ويطيل وقت الذروة لتركيز أيون الكالسيوم، ويزيد تركيز أيون الكالسيوم، ويعزز خروج الحويصلات المحتوية على الأنسولين، ويساعد في خفض نسبة السكر في الدم. عندما ينخفض تركيز الجلوكوز، تنخفض نسبة ATP إلى ADP، مما يجعله غير كاف لإغلاق قنوات البوتاسيوم. كما أن النسبة المنخفضة من ATP إلى ADP تمنع PKA من العمل بفعالية على قنوات البوتاسيوم. لا يمكن تحفيز مسار بدء قنوات البوتاسيوم، وبالتالي لا يمكن إطلاق الأنسولين. لذلك، فإن قدرة GLP-1 على إدراك التغيرات في تركيز الجلوكوز هي تعزيز حقيقي يعتمد على تركيز الجلوكوز لإفراز الأنسولين.
جي إل بي-1(7-37)هو هرمون إنكريتين 31-أميني-حمض معوي (المعروف رسميًا باسم الببتيد الشبيه بالجلوكاجون البشري -1). تغطي خواصه الكيميائية جوانب متعددة مثل التركيب الجزيئي، والحالة الفيزيائية، والذوبان، والاستقرار، والتفاعل. سيركز التحليل التالي على الخصائص الكيميائية الأساسية.
التركيب الجزيئي والتكوين
تسلسل الأحماض الأمينية
تسلسل الأحماض الأمينية لـ GLP-1(7-37) هو:
HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG (اختصار -حرف واحد) أو
له-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly{{1 5}}جلن-علاء-علاء-ليس-غلو-Phe-إيل- علاء -Trp-ليو-فال-ليز-غلي-أرج-غلي (ثلاثة-اختصار للأحرف).
يرتبط هذا التسلسل من خلال روابط أميد، مما يشكل سلسلة بولي ببتيد خطية، والتي تحتوي على أحماض أمينية قطبية متعددة (مثل Ser وTh) وغير -قطبية (مثل Leu وVal)، مما يمنحها خصائص amphipathic.
الصيغة الجزيئية والوزن الجزيئي
الصيغة الجزيئية: C₁₅₁H₂₂₈N₄₀O₄₇
الوزن الجزيئي: 3355.72 دا (الكتلة الدقيقة هي 3355.666 دا، قد تختلف المصادر المختلفة قليلاً بسبب طرق الحساب).
وزنه الجزيئي معتدل وينتمي إلى مركبات الببتيد النموذجية.
قيمة الرقم الهيدروجيني وتوزيع الشحنة
يحتوي GLP-1(7-37) على أحماض أمينية متعددة حمضية (مثل Glu وAsp) وأساسية (مثل Arg وLys). من المتوقع أن تكون النقطة الكهربية العازلة (pI) قريبة من الحياد (يجب تحديد القيمة المحددة تجريبيًا). تحت درجة الحموضة الفسيولوجية (7.4)، يحمل الجزيء شحنة سالبة وقد يرتبط بغشاء الخلية أو المستقبل من خلال التفاعلات الكهروستاتيكية.
الحالة الجسدية والمظهر
مظهر
GLP-1(7-37) هو عادةً مسحوق صلب أبيض إلى أبيض مصفر بنقاء أكبر من أو يساوي 95% (يتم اكتشافه بواسطة HPLC). المنتج عالي النقاء يأتي في شكل مسحوق موحد ولا يحتوي على شوائب أو كتل مرئية.
الكثافة ومعامل الانكسار
الكثافة: القيمة المتوقعة هي 1.48 ± 0.1 جم/سم مكعب (قد تحدث تقلبات طفيفة بسبب الاختلافات في أشكال البلورات من مصادر مختلفة).
معامل الانكسار: القيمة المتوقعة هي 1.660 (محسوبة على أساس محاكاة التركيب الجزيئي).
تعكس هذه المعلمات درجة التعبئة القريبة في حالتها الصلبة وخصائصها البصرية.
الذوبان واختيار المذيبات
الذوبان في الماء
ذوبان GLP-1(7-37) في الماء منخفض (< 0.1 mg/mL), but it can be significantly improved by adjusting the pH:
الظروف الحمضية (الرقم الهيدروجيني ≈ 1): الذوبان أكبر من أو يساوي 50 مجم/مل (14.90 ملم) في 0.1 مولار من حمض الهيدروكلوريك. العلاج بمساعدة الموجات فوق الصوتية-يمكن أن يزيد من تعزيز قابلية الذوبان.
الظروف المحايدة: تقل الذوبان بشكل ملحوظ. لا ينبغي استخدام الماء النقي للتحضير مباشرة.
الذوبان في المذيبات العضوية
80% حمض الأسيتيك/محلول الماء: قابلية الذوبان أكبر من أو تساوي 10 ملغم/مل (2.98 ملم)، مناسبة للتجارب التي تتطلب مساعدة المذيبات العضوية.
DMSO: الذوبان <1 ملغم / مل (غير قابل للذوبان تقريبًا أو قابل للذوبان قليلاً). استخدم بحذر لتجنب التأثير على نشاط البولي ببتيد.
استراتيجيات تحسين الذوبان
تعديل الرقم الهيدروجيني: يمكن للظروف الحمضية (مثل حمض الهيدروكلوريك) أن تكسر الروابط الهيدروجينية بين الجزيئات، مما يزيد من قابلية الذوبان.
الموجات فوق الصوتية-الذوبان المساعد: يقلل التجميع من خلال الاضطراب المادي، مما يحسن كفاءة الذوبان.
الذوبان التدريجي: قم بإذابة كمية صغيرة من المحلول الحمضي أولاً، ثم قم بتخفيفه إلى التركيز المستهدف.
ظروف الاستقرار والتخزين
الاستقرار الحراري
GLP-1(7-37) is temperature-sensitive. High temperatures (>25 درجة) يمكن أن يؤدي إلى التدهور أو التجميع. درجة حرارة التخزين الموصى بها هي -20 درجة، وينبغي تجنب التجميد والذوبان المتكرر.
استقرار الضوء
يجب تخزينه في الظلام (مثل استخدام زجاجة بنية أو غلاف من رقائق الألومنيوم). قد يؤدي التعرض للضوء إلى حدوث تفاعلات أكسدة ضوئية-، مما يؤدي إلى إتلاف البنية الجزيئية.
الاستقرار الكيميائي
تأثير الرقم الهيدروجيني: يكون عرضة للتحلل المائي تحت الرقم الهيدروجيني الشديد (مثل الأحماض القوية أو القواعد القوية)، مما يفقد نشاطه البيولوجي.
حساسية الأكسدة: تحتوي على أحماض أمينية متعددة قابلة للأكسدة (مثل Met وTrp)، ويجب تشغيلها تحت حماية الغاز الخامل (مثل النيتروجين).
نشاط التفاعل وارتباط الوظيفة البيولوجية
نشاط ربط المستقبلات
يمارس GLP-1(7-37) تأثيره عن طريق تنشيط مستقبل GLP-1 (GLP-1R). تعد مناطق الطرف N (His⁷-Glu²¹) والطرف C (Lys²⁸-Gly³⁷) ضرورية لربط المستقبلات. يمكن للتعديلات الكيميائية (مثل اتصال سلسلة الأحماض الدهنية) أن تطيل نصف عمره، لكن المواقع الرئيسية يجب أن تظل نشطة.
حساسية الانزيم المائي
يتحلل بسهولة بواسطة ديبيبتيديل ببتيداز -4 (DPP-4)، مما يؤدي إلى التعطيل. يتمتع GLP-1(7-37) الطبيعي بعمر نصف يبلغ 1-2 دقيقة فقط ويتطلب تعديلًا هيكليًا (مثل السلسلة الجانبية للأحماض الدهنية من الليراجلوتيد) لزيادة الثبات.
التحقق من النشاط الحيوي
يتم التحقق من قدرته على تعزيز إفراز الأنسولين من خلال تجارب الخلايا (مثل خلايا INS-1) أو النماذج الحيوانية (مثل تجربة مشبك ارتفاع السكر في الدم)، مما يؤكد العلاقة المباشرة بين الخواص الكيميائية والوظائف البيولوجية.
التعليمات
من لا يستطيع تناول GLP-1؟
+
-
قد يحتاج المرضى الذين يعانون من حالات مثل الاكتئاب أو اضطرابات الأكل إلى اعتبارات إضافية قبل البدء في علاج GLP-1. في بعض الحالات، يمكن أن تؤدي هذه الأدوية إلى تفاقم مشاكل الصحة العقلية، لذلك من المهم معالجة هذه الحالات جنبًا إلى جنب مع أي علاج لفقدان الوزن.
ماذا يفعل Ozempic بوجهك؟
+
-
يمكن أن يؤدي فقدان الوزن السريع الذي يتم تحقيقه باستخدام Ozempic إلى تقليل حجم الوجه، مما يؤدي إلى ترهل الجلد والخطوط والتجاعيد أو ظهور مظهر مجوف أكثر بروزًا. هناك بعض العوامل التي يجب مراعاتها في رحلة إنقاص الوزن للمساعدة في منع الوجه Ozempic. الجفاف يمكن أن يؤدي إلى تكثيف الآثار السلبية.
ما هي أرخص طريقة للحصول على GLP-1؟
+
-
مع التأمين: إذا كانت خطتك تغطي GLP-1s، فإن المشاركة في الدفع ستكون الخيار الأرخص لديك. معتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية - (السعر النقدي): يعد الليراجلوتايد العام حاليًا أرخص ناهض لـ glp 1 معتمد بالكامل من إدارة الغذاء والدواء- ومتاح للمرضى الذين يدفعون نقدًا.
الوسم : glp-1 (7-37) cas 106612-94-6، الموردين، الشركات المصنعة، مصنع، بالجملة، شراء، السعر، بالجملة، للبيع