أقراص تيساموريلينهي تركيبة صيدلانية تحتوي على المادة الفعالة تيساموريلين، والتي تستخدم بشكل رئيسي لعلاج أمراض استقلابية معينة. وهو عبارة عن نظير هرمون النمو (GHRH) المُصنّع صناعيًا والذي يحفز إفراز هرمون النمو (GH) من منطقة ما تحت المهاد، وبالتالي تنظيم العمليات الفسيولوجية مثل استقلاب الدهون، وتخليق البروتين، ونمو العظام. يمكن أن يعمل بشكل مباشر على مستقبل GHRH في الغدة النخامية الأمامية، مما يعزز إطلاق هرمون النمو الداخلي، بدلاً من تكملة هرمون النمو الخارجي بشكل مباشر. Tesamorelin هو الدواء الوحيد المعتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج تراكم الدهون في البطن (اضطراب استقلاب الدهون) لدى الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية. قد يعاني مرضى فيروس نقص المناعة البشرية من إعادة توزيع الدهون (مثل زيادة الدهون في البطن وانخفاض الدهون في الأطراف) بسبب العلاج طويل الأمد بمضادات الفيروسات القهقرية (ART). هذا الدواء يمكن أن يقلل بشكل كبير من حجم الدهون تحت الجلد في البطن ويحسن شكل الجسم.
منتجاتنا
| اسم المنتج | مسحوق تيساموريلين | أقراص تيساموريلين | حقن تيساموريلين |
| نوع المنتج | مسحوق | قرص | سائل |
| نقاء المنتج | أكبر من أو يساوي 99% | أكبر من أو يساوي 99% | أكبر من أو يساوي 99% |
| مواصفات المنتج | 100 جرام/1 كجم/الخ. | 12.5مجم/20مجم | 2 ملغ/2 مل |
| نموذج المنتج | التوليف العضوي | خذ عن طريق الفم | التوليف العضوي |
تيساموريلين كوا
 |
||
| شهادة التحليل | ||
| اسم المركب | تيساموريلين | |
| درجة | الصف الصيدلاني | |
| رقم سجل المستخلصات الكيميائية | 218949-48-5 | |
| كمية | 337.3 كجم | |
| معيار التعبئة والتغليف | 25 كجم/طبل | |
| الشركة المصنعة | شنشي بلوم تك المحدودة | |
| رقم القطعة | 202501090033 | |
| مبدعين | 9 يناير 2025 | |
| خبرة | 8 يناير 2028 | |
| غرض | معيار المؤسسة | نتيجة التحليل |
| مظهر | مسحوق أبيض أو أبيض تقريبا | مطابق |
| محتوى الماء | أقل من أو يساوي 5.0% | 0.39% |
| خسارة في التجفيف | أقل من أو يساوي 1.0% | 0.28% |
| المعادن الثقيلة | الرصاص أقل من أو يساوي 0.5 جزء في المليون | N.D. |
| أقل من أو يساوي 0.5 جزء في المليون | N.D. | |
| زئبق أقل من أو يساوي 0.5 جزء في المليون | N.D. | |
| القرص المضغوط أقل من أو يساوي 0.5 جزء في المليون | N.D. | |
| الطهارة ([هبلك]) | أكبر من أو يساوي 99.0% | 99.80% |
| نجاسة واحدة | <0.8% | 0.44% |
| إجمالي عدد الميكروبات | أقل من أو يساوي 750cfu/g | 80 |
| إي كولاي | أقل من أو يساوي 2MPN/g | N.D. |
| السالمونيلا | N.D. | N.D. |
| الإيثانول (بواسطة GC) | أقل من أو يساوي 5000 جزء في المليون | 500 جزء في المليون |
| تخزين | يُخزن في مكان مغلق ومظلم وجاف بدرجة حرارة أقل من 2-8 درجة | |
|
|
||
أقراص تيساموريلينهو هرمون النمو المركب بشكل مصطنع المطلق للهرمون (GHRH) يستخدم في المقام الأول لعلاج اضطرابات استقلاب الدهون في البطن الناجمة عن العلاج المضاد للفيروسات القهقرية (ART) لدى الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية.
التحديات والحلول التقنية لأقراص تيساموريلين عن طريق الفم
تحلل حمض المعدة: يمكن لحمض المعدة (الرقم الهيدروجيني 1.5-3.5) أن يتحلل روابط الأميد والإستر في الببتيدات، مما يؤدي إلى تعطيل الدواء.
التحلل المائي الأنزيمي المعوي: يمكن للتربسين والكيموتربسين والإنزيمات الأخرى أن تشق على وجه التحديد سلاسل البولي ببتيد، مما يؤدي إلى تعطيل هياكل الدواء.
امتصاص الرطوبة: تيساموريلين عرضة لامتصاص الرطوبة البيئية، مما يؤدي إلى التكتل أو التدهور.
قضايا الاستقرار واستراتيجيات الحماية
Enteric coating technology: pH dependent polymers (such as hydroxypropyl methylcellulose phthalate, HPMCP) are used to coat the tablets, making them insoluble in the stomach and releasing the drug after entering the small intestine (pH>5.5).
التوصيل المشترك لمثبط الإنزيم: الجمع بين مثبطات الإنزيمات المعوية (مثل كاموستات ومثبطات التربسين الصويا) أو معززات الاختراق (مثل كولات الصوديوم وكبريتات لوريل الصوديوم) لتقليل تحلل الدواء وتعزيز الامتصاص.
السواغات المثبتة: إضافة مواد حشو مثل المانيتول واللاكتوز، بالإضافة إلى مواد لاصقة مثل هيدروكسي بروبيل السليلوز (HPC)، لتحسين صلابة القرص ومقاومته للرطوبة.
الوزن الجزيئي المفرط: الوزن الجزيئي لـ Tesamorelin (5111.6 Da) يتجاوز بكثير عتبة النقل النشط بواسطة الخلايا المعوية (عادةً<500 Da), resulting in extremely low passive diffusion efficiency.
الشحنة السطحية القطبية: تتفاعل مجموعات الببتيدات المشحونة (مثل الأرجينين والليسين) مع طبقة ثنائية الفوسفوليبيد في غشاء الخلية، مما يعيق نقل الغشاء.
تكنولوجيا تعزيز الاختراق
تقنية الناقلات النانوية: تغليف الأدوية في الجسيمات الشحمية أو الجسيمات النانوية البوليمرية أو الجسيمات النانوية الدهنية الصلبة (SLNs) لتعزيز الامتصاص من خلال الالتقام الخلوي أو آليات دمج الأغشية. على سبيل المثال، فإن استخدام كوبوليمر حمض عديد اللبنيك هيدروكسي أسيتيك (PLGA) لتحضير الجسيمات النانوية يمكن أن يحسن بشكل كبير وقت الاحتفاظ بالأدوية في الأمعاء.
التعديل الكيميائي: زيادة محبة الدواء للدهون من خلال تعديل اقتران البولي إيثيلين جلايكول (PEG) أو الأحماض الدهنية. على سبيل المثال، الجمع التساهمي بين تيساموريلين وحمض اللوريك لتكوين دواء أولي وتحسين نفاذية الغشاء.
تقنية السائل الأيوني: استخدام السوائل الأيونية (مثل 1-بوتيل-3-ميثيلميدازوليوم سداسي فلوروفوسفات) لإذابة الأدوية وتكوين محاليل منخفضة اللزوجة لتعزيز نفاذية الغشاء المخاطي المعوي.
تأثير المرور الأول: بعد امتصاص الدواء عن طريق الفم من خلال الأمعاء، يتم استقلاب بعض منه عن طريق الكبد، مما يؤدي إلى انخفاض التعرض الجهازي.
الفروق الفردية: هناك فروق فردية في درجة الحموضة المعوية، ونشاط الإنزيم، وتعبير البروتين الناقل، مما يؤثر على اتساق امتصاص الدواء.
تحسين التوافر البيولوجي
لصقة الإبرة الدقيقة تساعد على الولادة: بالاشتراك مع تقنية الإبرة الدقيقة عبر الجلد، يتم تشكيل قنوات دقيقة على سطح الغشاء المخاطي للأمعاء لتعزيز الامتصاص المباشر للدواء.
تقنية الطباعة ثلاثية الأبعاد: هياكل أقراص مخصصة (مثل الأقراص متعددة-الطبقات،-نوى الإطلاق المستمر) لتحقيق إطلاق مستهدف للأدوية في أجزاء معينة من الأمعاء. على سبيل المثال، استخدام تقنية نمذجة الترسيب المنصهر (FDM) لطباعة أقراص الطبقة الداخلية التي تحتوي على مثبطات الإنزيم وأقراص الطبقة الخارجية التي تحتوي على أدوية.
التصميم بمساعدة الذكاء الاصطناعي (AI): استخدام نماذج التعلم الآلي للتنبؤ بتفاعلات سواغ الدواء ومعلمات العملية، وتحسين تركيبات الأقراص. على سبيل المثال، استخدام خوارزمية الغابة العشوائية لفحص سمك مادة الطلاء الأمثل وقدرة تحميل الجسيمات النانوية.
عملية تصنيع أقراص تيساموريلين عن طريق الفم
تحضير المواد الخام
Solid phase synthesis: Using Wang resin as a carrier, amino acids are gradually coupled through Fmoc/tBu strategy to synthesize Tesamorelin linear peptide chains. Cut the resin with trifluoroacetic acid (TFA) to obtain crude peptides, and purify them by high performance liquid chromatography (HPLC) (purity>98%).
التجفيف بالتجميد: قم بتجميد محلول الببتيد المنقى إلى -80 درجة، ثم قم بالفراغ لإزالة الرطوبة، والحصول على مادة خام مسحوقية بيضاء. تخزينها في -20 درجة لتجنب التدهور.
تكنولوجيا التحضير
أقراص الجسيمات النانوية المغلفة المعوية
تحضير الجسيمات النانوية: تم استخدام طريقة تبخر المذيبات بالاستحلاب: تم إذابة تيساموريلين (5% وزن/حجم) وPLGA (10% وزن/حجم) في ثنائي كلورو ميثان وخلطهما مع طور مائي يحتوي على كحول بولي فينيل (PVA، 2% وزن/حجم). بعد الاستحلاب بالموجات فوق الصوتية، تم تبخير المذيب العضوي، وتم جمع الجسيمات النانوية عن طريق الطرد المركزي.
ضغط الأقراص: قم بخلط الجسيمات النانوية (30% وزن/وزن)، السليلوز الجريزوفولفين (50% وزن/وزن)، وستيرات المغنيسيوم (2% وزن/وزن)، ضغط جاف للحصول على الأقراص الأساسية. الطلاء: اغمر القرص الأساسي في محلول إيثانول يحتوي على HPMCP (10% وزن/حجم) وجففه لتكوين طبقة طلاء معوية.
أقراص بيليه سائلة أيونية
إعداد الكرات المجهرية: طريقة المتداول بالبثق: يذوب التيساموريلين (5% وزن/حجم) في السائل الأيوني 1-بوتيل-3-ميثيليميدازوليوم سداسي فلوروفوسفات، ويخلط مع هيدروكسي بروبيل ميثيل سلولوز (20% وزن/حجم)، ويقذف إلى شرائح، ويلف إلى كريات مجهرية (قطر 1-2 مم).
تجميع القرص: مزيج من الكرات المجهرية (40% وزن/وزن)، واللاكتوز (40% وزن/وزن)، وصوديوم كربوكسي ميثيل السليلوز المتقاطع -المرتبط (10% وزن/وزن)، والتحبيب الرطب، وضغط القرص، والطلاء.
التحقق من صحة العملية والتحسين
اختبار الذوبان
تم استخدام طريقة مجداف USP Type II لتحديد منحنى إطلاق الدواء تحت درجة الحموضة 1.2 (محاكاة السائل المعدي) ودرجة الحموضة 6.8 (محاكاة السوائل المعوية) لضمان سلامة الطلاء المعوي.
دراسة الاستقرار
في إطار الاختبار السريع (40 درجة / 75% رطوبة نسبية) والاختبار-طويل الأمد (25 درجة / 60% رطوبة نسبية)، تحقق بانتظام من مظهر الأجهزة اللوحية ومحتواها والمواد ذات الصلة للتأكد من تاريخ انتهاء الصلاحية (عادةً أكبر من أو يساوي 24 شهرًا).
اختبار التكافؤ الحيوي (BE).
من خلال دراسة شاملة لمتطوعين أصحاء، تتم مقارنة المنحنيات الزمنية لتركيز الدم في الأقراص والحقن عن طريق الفم للتحقق مما إذا كان التوافر البيولوجي يفي بالمعيار (عادةً ما يتطلب توفرًا حيويًا نسبيًا أكبر من أو يساوي 80%).
الموقع الفريد لـ Tesamorelin: يختلف عن التأثير المستهدف لهرمون النمو العادي الذي يطلق الببتيدات (GHRH)
الببتيد المطلق لهرمون النمو (GHRH) هو ببتيد عصبي يفرز من منطقة ما تحت المهاد الذي ينظم عملية التمثيل الغذائي والنمو ووظيفة المناعة عن طريق تنشيط إفراز هرمون النمو (GH) في الغدة النخامية الأمامية. نظائر GHRH التقليدية، مثل Sermorelin، لها تطبيقات سريرية محدودة نظرًا لنصف عمرها القصير- وتوافرها البيولوجي المنخفض.أقراص تيساموريلين، باعتباره نظير GHRH مركب بشكل مصطنع، فقد أظهر اختلافات كبيرة في آلية العمل، والحركية الدوائية، والمؤشرات السريرية من خلال التحسين الهيكلي والتصميم المستهدف، وخاصة في علاج اضطرابات استقلاب الدهون المرتبطة بفيروس نقص المناعة البشرية.
الاختلافات الهيكلية الجزيئية: من الببتيدات الطبيعية إلى نظائرها الانتقائية للغاية
يتكون GHRH الطبيعي من 44 حمضًا أمينيًا (GHRH (1-44))، مع منطقته النشطة الأساسية الموجودة في N-الأحماض الأمينية الطرفية 1-29، منها 1-21 عبارة عن تسلسلات أساسية و22-29 تعزز تقارب ربط المستقبلات. يقوم GHRH بتنشيط مسار الإشارة المقترن بالبروتين G عن طريق الارتباط بالمجال خارج الخلية لمستقبل GHRH (GHRH-R) في الغدة النخامية الأمامية، مما يعزز تخليق هرمون النمو وإطلاقه. ومع ذلك، فإن GHRH الطبيعي يتحلل بسهولة بواسطة ديبيبتيديل ببتيداز IV (DPP-IV) في الدم وله تقارب معين لـ GHRH-R في الأنسجة غير النخامية مثل الدهون والعضلات، مما يؤدي إلى تأثيرات خارج الهدف.
يحقق Tesamorelin التعزيز المستهدف من خلال التعديلات الهيكلية التالية:
تعديل الأسيتيل الطرفي N-: إدخال مجموعة الأسيتيل عند الطرف N- من الهيستيدين (His) لمنع موقع انقسام DPP-IV وإطالة عمر النصف- إلى 2-3 ساعات (يستغرق GHRH الطبيعي 5-10 دقائق فقط).
استبدال الحمض الأميني D-: استبدل L-التريبتوفان في الموضع 2 بـ D-تريبتوفان لتعزيز الارتباط المجسم مع GHRH-R وتقليل التنشيط المتقاطع لمستقبلات بروتين G الأخرى المقترنة (مثل مستقبلات VIP).
C-الاقتطاع النهائي والتشغيل: الاحتفاظ بالتسلسل الأساسي 1-29 من GHRH الطبيعي، مع إدخال الأحماض الأمينية غير الطبيعية (مثل - الميثيلليزين) من خلال التخليق الكيميائي لتحسين التفاعل مع مجال غشاء المستقبل وتحسين كفاءة نقل الإشارة.
| مميزة | هرمون النمو الطبيعي (1-44) | تيساموريلين |
| تكوين الأحماض الأمينية | 44 لتر-أحماض أمينية | 29 حمضًا أمينيًا (بما في ذلك D-تريبتوفان) |
| نصف-الحياة | 5-10 دقائق | 2-3 ساعات |
| انتقائية المستقبلات | منخفض (من السهل تنشيط مستقبلات VIP) | عالي (تنشيط GHRH-R فقط) |
| استقرار الانزيمات | يتحلل بسهولة بواسطة DPP-IV | مقاومة للتحلل المائي الأنزيمي |
الاختلافات المستهدفة في ربط المستقبلات ونقل الإشارة
توزيع ووظيفة مستقبلات GHRH
ينتمي GHRH-R إلى عائلة مستقبلات البروتين G المقترنة (GPCR) ويتم التعبير عنه بشكل رئيسي في خلايا هرمون نمو الغدة النخامية الأمامية، ولكن أيضًا بمستويات منخفضة في الأنسجة الدهنية والعضلات الهيكلية والبنكرياس والخلايا المناعية. قد تقوم نظائر GHRH التقليدية، مثل Sermorelin، بتنشيط مستقبلات الأنسجة غير النخامية في وقت واحد بسبب تقاربها المنخفض، مما يؤدي إلى تأثيرات خارج الهدف مثل مقاومة الأنسولين أو تحلل الدهون.
آلية الربط المستهدفة لـ Tesamorelin
ربط تقارب عالية
إن تقارب الارتباط لـ Tesamorelin مع GHRH - R (Kd ≈ 0.2 nM) أعلى بكثير من GHRH الطبيعي (Kd ≈ 1.5 nM)، وذلك بسبب التفاعل المعزز الكاره للماء بين D - التربتوفان والحلقة خارج الخلية للمستقبل.
أظهرت عمليات محاكاة الالتحام الجزيئي أنه يمكن إدخال ميثيلليسين -الطرفي C- من تيساموريلين في الجيب الكاره للماء لمجال غشاء المستقبل، مما يؤدي إلى تثبيت تكوين المستقبل وتعزيز تنشيط بروتين G s.
التنشيط التنظيمي المحدد
استهداف أولوية الغدة النخامية: تركيز تيساموريلين في الغدة النخامية أعلى بمقدار 10-20 مرة من تركيزه في البلازما، وذلك بسبب النفاذية العالية لقاع الشعيرات الدموية النخامية للببتيدات الجزيئية الكبيرة وكثافة تعبير GHRH-R المحلية الأعلى بشكل ملحوظ مقارنة بالأنسجة المحيطية.
إزالة حساسية الأنسجة المحيطية: الاستخدام طويل الأمد لـ Tesamorelin لا يزيد من تنظيم تعبير GHRH-R في الدهون أو العضلات، في حين أن GHRH الطبيعي قد يتسبب في تقليل تنظيم المستقبلات بسبب التحفيز المستمر، مما يؤدي إلى مقاومة الأدوية.
انتقائية مسار الإشارة
أقراص تيساموريلينينشط بشكل أساسي مسار G s-cAMP PKA، ويعزز نسخ جينات GH، وله تأثيرات تنشيط أضعف على مسارات G i أو G q (والتي قد تتوسط انهيار الدهون أو الاستجابات الالتهابية).
أظهرت التجارب على الحيوانات أن علاج تيساموريلين لا يزيد من إطلاق الأحماض الدهنية الحرة من الأنسجة الدهنية للفئران، في حين أن الجرعات المتساوية من GHRH الطبيعي يمكن أن تزيد بشكل كبير من مستويات الأحماض الدهنية الحرة في البلازما.
الوسم : أقراص تيساموريلين، الموردين، الشركات المصنعة، مصنع، بالجملة، شراء، السعر، بالجملة، للبيع