مسحوق سيكلوفوسفاميد أحادي الهيدرات، الصيغة الجزيئية: C7H17Cl2N2O3P ، الوزن الجزيئي: حوالي 279.1 جم/مول ، CAS 6055 - 19-2. موجود في شكل المواد الصلبة البلورية عديمة اللون أو بيضاء. عادة ما يكون مظهره في شكل مسحوق أو بلوري. قابلية الذوبان المعتدلة في الماء. في درجة حرارة الغرفة ، يمكن حل ما يقرب من 50-100 جرام من السيكلوفوسفاميد أحادي الهيدرات لكل 100 ملليتر من الماء. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أيضًا حلها في الإيثانول والأثير والثنائي كلورو ميثان وغيرها من المذيبات العضوية. مستقر نسبيا تحت ظروف درجات الحرارة الجافة والظلام والمنخفضة. ومع ذلك ، فهو حساس للضوء والحرارة والرطوبة ، لذلك يجب تخزينه في حاويات مغلقة وتجنب التعرض المطول للضوء أو ارتفاع درجات الحرارة. إنه مركب كهربائي يمكن تحلله إلى السيكلوفوسفاميد 4-هيدروكسي و malondialdehyde. إنه مركب غير مستقر يتم استقلابه في الجسم ويتم تحويله إلى شكله النشط ، مما يمارس نشاطًا مضادًا للورم. إنه مركب خردل نتروجين مهم ، شائع الاستخدام في علاج السرطان.
|
|
|
|
صيغة كيميائية |
C7H15CL2N2O2P |
|
كتلة دقيقة |
260 |
|
الوزن الجزيئي |
261 |
|
m/z |
260 (100.0%), 262 (63.9%), 264 (10.2%), 261 (7.6%), 263 (4.8%) |
|
تحليل عنصري |
ج ، 32.20 ؛ H ، 5.79 ؛ CL ، 27.16 ؛ ن ، 10.73 ؛ س ، 12.26 ؛ P ، 11.86 |
يتكون التركيب الجزيئي لسيكلوفوسفاميد أحادي الهيدرات من الأجزاء الرئيسية التالية:
مجموعة سيكلوفوسفاميد:
السيكلوفوسفاميد هو مركب يحتوي على مجموعة سيكلوفوسفاميد ، والذي يتكون من خلال توصيل حلقة تحتوي على الفسفور والنيتروجين مع مجموعة الكربونيل (C=o). تمنح مجموعة السيكلوفوسفاميد السيكلوفوسفاميد مع أنشطة الورم والمناعة والمناعة.
حلقة أوكسازول:
يرتبط حلقة مجموعة السيكلوفوسفاميد في السيكلوفوسفاميد أيضًا بحلقة أوكسازول. تتكون حلقة الأكسازول من ذرات الكربون والنيتروجين والأكسجين ، والتي تشكل مع مجموعة السيكلوفوسفاميد الهيكل الأساسي لسيكلوفوسفاميد.
أحادي الهيدرات:
سيكلوفوسفاميد أحادي الهيدرات هو أحادي الهيدرات ، مما يشير إلى أنه يرتبط بجزيء الماء (H2O). يتفاعل جزيء الماء هذا عادة مع مجموعات وظيفية في جزيء السيكلوفوسفاميد في شكل روابط الهيدروجين.
يمكن تحديد التركيب الجزيئي لسيكلوفوسفاميد أحادي الهيدرات من خلال طرق تجريبية وتحليلية مختلفة ، مثل X - حيود الأشعة ، الرنين المغناطيسي النووي والطيات الشاملة. يمكن أن توفر هذه الطرق معلومات حول الموضع النسبي للذرات في الجزيئات وطريقة اتصال المجموعات الوظيفية ، مما يكشف عن التركيب الجزيئي للسيكلوفوسفاميد الأحادي.
مسحوق سيكلوفوسفاميد أحادي الهيدرات(CTX) ، كعقار علاجي كيميائي كلاسيكي ، أصبح دواءًا أساسيًا لا غنى عنه في مجالات علاج الورم ، وقمع المناعة ، وزرع الأعضاء بسبب تصميمه "الكامن" الفريد (يتصرف بعد تنشيط التمثيل الغذائي في الجسم) منذ ظهوره في الخمسينيات.
1. الأدوية الأساسية للأورام الخبيثة الدموية
إنه أول دواء للعلاج الكيميائي - للورم اللمفاوي الخبيث (بما في ذلك سرطان الغدد الليمفاوية hodgkin وخلفيات هودجكين) ، وغالبًا ما يتم دمجه مع دوكسوروبيسين ، وفينكريستين ، و prednisone لتشكيل نظام ختم ، مع معدل علاج 60 ٪ -}}} 70 ٪. في علاج سرطان الدم ، يكون له آثار علاجية كبيرة على سرطان الدم الليمفاوي الحاد (الكل) وسرطان الدم الليمفاوي المزمن (CLL) عن طريق إحداث اعتقال دورة الخلية (مرحلة G1/S) وتلف الولادة المتقاطعة للحمض النووي. توضح البيانات السريرية أن إضافة السيكلوفوسفاميد إلى العلاج التعريفي لجميع المرضى يزيد من معدل المغفرة الكامل من 70 ٪ إلى 85 ٪ ويقلل من معدل التكرار بنسبة 30 ٪. بالإضافة إلى ذلك ، فإن السيكلوفوسفاميد هو دواء حجر الزاوية في المايلوما المتعددة (مم) ، ومجموعه مع بورتيزوميب وديكساميثازون (نظام VCD) يمكن أن يطيل متوسط البقاء على قيد الحياة لأكثر من 5 سنوات.
2. تركيبة العلاج الكيميائي لعلاج الورم الصلب
في مجال الأورام الصلبة ، غالبًا ما يتم دمجها مع الأدوية الأخرى لتشكيل نظام العلاج الكيميائي المركب. على سبيل المثال:
سرطان الثدي: يتكون مخطط CAF مع دوكسوروبيسين وفلوروراسيل. يمكن أن يؤدي العلاج الكيميائي المساعد بعد العملية الجراحية إلى زيادة معدل البقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات من 50 ٪ إلى 70 ٪.
سرطان المبيض: تركيبة مع باكليتاكسيل (نظام TC) هو العلاج الأول - لسرطان المبيض المتقدم ، مع معدل استجابة موضوعي قدره 75 ٪ والبقاء الخالي من التقدم المتوسطة يمتد إلى 18 شهرًا.
سرطان الرئة الصغير في الخلايا: عندما يتم دمجها مع إيتوبوسيد وسيسبلاتين في نظام EP ، يمتد متوسط البقاء على قيد الحياة لسرطان رئة الخلايا الصغيرة في المرحلة الواسعة من 8 أشهر إلى 12 شهرًا.
ساركوما الأنسجة الرخوة: الجمع بين دوكسوروبيسين (نظام الذكاء الاصطناعي) يزيد من معدل البقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات إلى 60 ٪ لساركوما Ewing و Rhabdomyosarcoma.
3. تطبيق دقيق لأنواع الورم الخاصة
له تأثيرات علاجية فريدة من نوعها على بعض الأورام الخاصة:
أورام الخصية: نظرًا لأن المكونات الأساسية لنظام BEP (بليوميسين ، إيتوبوسيد ، سيكلوفوسفاميد) ، يتجاوز معدل علاج أورام الخلايا الجرثومية المبكرة 95 ٪.
ورم الخلايا البدائية العصبية: زاد مزيج من Topotecan و Cisplatin (نظام TC) من معدل البقاء على قيد الحياة 3- من ورم الأرومة العصبية عالية الخطورة من 30 ٪ إلى 55 ٪.
ورم الأرومة الشبكية: بالاشتراك مع العلاج الكيميائي عن طريق الوريد والعلاج الكيميائي للشريان في الوريد (IAC) ، يمكن أن يخترق حاجز شبكية الدم ، مما يزيد من معدل حماية العين من 40 ٪ إلى 70 ٪.
العلاج المثبطة للمناعة: أداة قوية لتنظيم أمراض المناعة الذاتية
1. العلاجات الكلاسيكية لأمراض المناعة الذاتية
عن طريق تثبيط تكاثر الخلايا اللمفاوية T وإنتاج الأجسام المضادة ، أصبح العلاج القياسي لمختلف أمراض المناعة الذاتية:
الذئبة الحمامية الجهازية (SLE): بالنسبة للمرضى الذين يعانون من التهاب الكلية الذئبة الحاد (النوع الرابع) ، فإن العلاج النبضي الشهري عن طريق الوريد (0.5-1G/M ²) يمكن أن يقلل من خطر تدهور وظائف كلوي بنسبة 50 ٪ ويزيد من معدل البقاء على قيد الحياة من 60 ٪ إلى 85 ٪.
التهاب المفاصل الروماتويدي (RA): بالنسبة إلى RA الحرارية غير الفعالة مع DMARDs التقليدية ، يمكن أن يزيد الجمع بين الميثوتريكسيت من معدل مغفرة ACR50 من 20 ٪ إلى 45 ٪.
التهاب الأوعية الدموية: يمكن أن يحقق العلاج التعريفي القياسي لالتهاب الأوعية الدموية ANCA (السيكلوفوسفاميد+الكورتيكوستيرويدات) معدل مغفرة المرض بنسبة 80 ٪ وخفض 40 ٪ في معدل التكرار.
2. الوقاية من ردود الفعل رفض زرع الأعضاء
عن طريق تثبيط تنشيط الخلايا التائية ، يمكن تقليل خطر الرفض الحاد بعد زرع الأعضاء. في عملية زرع الكلى ، يمكن أن يؤدي نظام مثبط للمناعة الثلاثي التي تتكون من مثبط الكالسينورين (Tacrolimus) ومعدل البقاء على قيد الحياة في Mycophenolate من 75 ٪ إلى 90 ٪. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أيضًا استخدامه للعلاج قبل زرع نخاع العظم ، عن طريق مسح الخلايا المناعية المضيفة وتقليل الإصابة بـ RASTER - مقابل مرض المضيف- (GVHD).
3. العلاج المحلي لأمراض المناعة الجلدية
تستخدم قطرات العين السيكلوفوسفاميد لعلاج قرحة القرنية التآكل بعد زرع القرنية. عن طريق تثبيط الاستجابة المناعية المحلية ، يتم زيادة معدل التئام القرنية من 30 ٪ إلى 70 ٪ ، ويتم تمديد وقت البقاء على قيد الحياة من الزرع إلى أكثر من عامين.
توسيع التطبيق في السيناريوهات السريرية الخاصة
1. علاج أمراض الدم
purpura purpura مجهول السبب (ITP): بالنسبة لمرضى ITP الذين يقاومون للجلوكوكورتيكويدات أو الذين يعانون من الانتكاس السيكلوفوسفاميد عن طريق الفم (1 - 2mg/kg/d) يمكنهم استعادة عدد الصفائح الدموية بالمعدل بمعدل 60 ٪ ومعدل طويل المدى من 30 ٪.
فقر الدم اللاتيني: جنبا إلى جنب مع العلاج المناعي المضاد للثنائيات (ATG) ، يمكن زيادة معدل البقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات من فقر الدم اللاتنسجي الشديد من 50 ٪ إلى 70 ٪.
2. التنظيم المناعي للأمراض المعدية
في الالتهابات الشديدة مع التنشيط المناعي (مثل تعفن الدم و covid - 19) ، يمكن للجرعة المنخفضة جرعة السيكلوفوسفاميد (0.5g/m ²) أن يقلل من حدوث متلازمة ضعف الأعضاء المتعددة (MODS) عن طريق تثبيط الاستجابة الالتهابية المفرطة. أظهرت الدراسات السريرية أنه يمكن أن يقلل من معدل الوفيات لمدة 28 يومًا لمرضى الإنتان من 40 ٪ إلى 28 ٪.
3. العلاج الاستكشافي للأمراض النادرة
Scleroderma: للتقدم السريع للتصلب الجلدي المنتشر ،مسحوق سيكلوفوسفاميد أحادي الهيدراتيمكن أن يحسن علاج النبض عن طريق الوريد درجة مرض الجلد بنسبة 30 ٪ ويقلل من خطر تطور مرض الرئة الخلالي بنسبة 40 ٪.
Pemphigus vulgaris: يمكن للعلاج المشترك مع الجلوكوكورتيكويدات أن يقلل من جرعة الستيرويد من الفئران المبتذلة الفقاعة بنسبة 50 ٪ وخفض معدل التكرار بنسبة 35 ٪.
تفاعلات المخدرات واستراتيجيات العلاج المركب
1. التأثير التآزري لتعزيز فعالية العلاج الكيميائي
يمكن أن يعزز الجمع بين doxorubicin تنشيط الاستقلاب الذاتي عن طريق تنظيم التعبير عن إنزيم السيتوكروم P450 (CYP2B6) ، مما يؤدي إلى زيادة طية 2 - في تركيز مستودع النيتروجين الفوسفوري في الخلايا الورمية وزيادة 40 ٪ -}}. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن يزيد الجمع بين باكليتاكسيل من حساسية خلايا سرطان المبيض إلى باكليتاكسيل بثلاثة أضعاف عن طريق تثبيط التعبير عن البروتين P-glycoprotein وتقليل تدفق باكليتاكسيل بواسطة خلايا الورم.
2. التنظيم التآزري لقمع المناعة
في زرع الأعضاء ، يمكن أن يمنع الجمع بين mofetil الميكوفينولات تنشيط الخلايا التائية من خلال آليات مختلفة: إنه يعمل بشكل رئيسي على المرحلة المبكرة من تكاثر الخلايا التائية ، في حين أن mycophenolate mofetil يمنع تخليق البيورين. تآزر الاثنين يقلل من حدوث الرفض الحاد من 25 ٪ إلى 10 ٪.
3. التفاعلات في استقلاب المخدرات
السيكلوفوسفاميد هو ركيزة من CYP3A4 ، وعندما يقترن مع ريفامبيسين (محفز CYP3A4) ، فإنه يمكن أن يقلل من تركيز الدم من السيكلوفوسفاميد بنسبة 50 ٪ ويضعف تأثيره العلاجي ؛ الاستخدام المشترك مع الكيتكونازول (مثبط CYP3A4) يمكن أن يزيد من تركيز دواء الدم بمقدار مرتين ويزيد من خطر السمية. لذلك ، فإن المراقبة الوثيقة لتركيز دواء الدم ضرورية عند استخدام العلاج المركب.
عادة ما يتضمن تخليق أحادي الهيدرات السيكلوفوسفاميد ثلاث خطوات رئيسية: إدخال حلقة أوكسازول ، تفاعل الوسط ، وتفاعل الترطيب. فيما يلي وصف للخطوات المحددة:
في وجود Oxazole Procaine (Proca ï n oxazole) ، تم إدخال حلقة Oxazole في المركب 2 - chloroethyl sulfonamide. أولاً ، تخضع 2 - chloroethyl sulfonamide و Oxazol Procaine إلى تفاعل SN2 لتوليد n - (2-chloroethyl sulfonyl)- n '- (4-oxazolyl) hydrazine. بعد ذلك ، بعد تفاعل الإزالة ، تم الحصول على المنتج بعد إدخال حلقة Oxazole.
في المنتج الذي تم الحصول عليه في الخطوة الأولى ، N - (2 - chloroethylsulfinyl) - n '- (4-oxazolyl) يتم تشكيل أوكساميد بواسطة amididation مع مشتقات حمض السلفنيك. يستخدم هذا التفاعل عادةً Di N-methylformamide (DMF) حيث تتم إضافة المذيبات ، ومشتقات حمض السلفنيك ومحفزات القاعدة ، مثل ثلاثي إيثيل أمين. بعد التفاعل ، يتم الحصول على المنتج من خلال تنقية الاستخراج وتنقية التبلور.
يتفاعل المنتج بعد الوسط بالماء لتشكيل سيكلوفوسفاميد أحادي الهيدرات. في هذا التفاعل ، يتم إذابة المنتج في الماء ويخضع للتحلل المائي لتشكيل مادة بلورية مع جزيء ماء واحد.
تجدر الإشارة إلى أن الكواشف والظروف المستخدمة في عملية التوليفمسحوق سيكلوفوسفاميد أحادي الهيدراتيجب أن تكون خاضعة للرقابة بصرامة لضمان نقاء المنتج وعائده. بالإضافة إلى ذلك ، أثناء عملية التوليف ، يلزم وجود خطوات تبلور وتنقية متعددة للحصول على عالي - monohydrate cyclophosphamide.
خلاصة القول ، يتضمن توليف أحادي السيكلوفوسفاميد أحادي الهيدرات إدخال حلقة أوكسازول ، تفاعل الوسط ، تفاعل الترطيب وغيرها من الخطوة الملتزمة. من خلال هذه الخطوات ، يمكن تحويل مادة البداية إلى المنتج المستهدف ، مما يؤدي إلى أحادي السيكلوفوسفاميد. ومع ذلك ، نظرًا لتعقيد طريقة التوليف ، فإن عملية توليف السيكلوفوسفاميد أحادي الهيدرات تتطلب تحكمًا صارمًا في ظروف التفاعل وعملية التنقية لضمان جودة ونقاء المنتج.
نقطة الانصهار:
تبلغ نقطة انصهار السيكلوفوسفاميد أحادي الهيدرات حوالي 48-52 درجة مئوية. هذا يعني أنه ضمن نطاق درجة الحرارة هذا ، سوف ينتقل من الصلبة إلى السائل.
الوزن الجزيئي:
يبلغ الوزن الجزيئي للسيكلوفوسفاميد أحادي الهيدرات حوالي 279.1 جم/مول. يشير الوزن الجزيئي إلى كتلة الذرات الكلية في جزيء.
كثافة:
تبلغ كثافة أحادية السيكلوفوسفاميد حوالي 1.27 جم/سم ³. تمثل هذه القيمة الكتلة لكل وحدة حجم.
مؤشر الانكسار:
مؤشر الانكسار من السيكلوفوسفاميد أحادي الهيدرات هو 1.572. مؤشر الانكسار هو مقياس لدرجة ينحرف الضوء عند المرور عبر واجهة مادية.
قيمة الرقم الهيدروجيني:
عادة ما تكون قيمة الرقم الهيدروجيني لمحلول السيكلوفوسفاميد أحادي الهيدرات في النطاق المحايد (حوالي 7) ، ولكنه يعتمد على تركيز المحلول وظروف التحضير.
طبيعة:
السيكلوفوسفاميد أحادي الهيدريد هو مركب كهربائي يمكن تحلله إلى 4 - hydroxy cyclophosphamide و malondialdehyde. إنه مركب غير مستقر يتم استقلابه في الجسم ويتم تحويله إلى شكله النشط ، مما يمارس نشاطًا مضادًا للورم.
الوسم : Cyclophosphamide Monohydrate Powder CAS 6055-19-2 ، الموردون ، المصنعون ، المصنع ، الجملة ، شراء ، السعر ، الجزء الأكبر ، للبيع